Vor einem Jahr hat Dean Winchester die Geisterjagd aufgegeben und führt nun ein ruhiges Leben mit Lisa und ihrem Sohn Ben. Da tauch plötzlich sein Bruder Sam auf und fordert ihn auf, wieder gemeinsam das Böse zu bekämpfen, zusammen mit der Familie ihrer Mutter, den Campbells. Aber wie ist Sam aus der Hölle entkommen?
Geisterjäger Sam Winchester untersucht verschiedene Fälle von verschwundenen Babys, deren Eltern ermordet wurden. Als er eines der Babys lebend findet, ruft er seinen Bruder und alten Mitstreiter Dean zur Hilfe. Der ringt lange mit sich, sein neues Leben mit Lisa und Ben zu verlassen. Und überrascht Sam dann mit seiner neuen Fürsorglichkeit.
Die Geisterjäger Sam und Dean Winchester untersuchen den Tod mehrerer Polizisten, die scheinbar von den biblischen Plagen Ägyptens dahingerafft wurden. Als sie Engel Castiel um Hilfe rufen, erklärt er ihnen, dass tatsächlich Moses’ Anhänger die Polizisten getötet haben. Denn im Himmel herrscht Chaos: Gottes Waffen wurden gestohlen.
Geisterjäger Bobby Singer bittet seine Kollegen Sam und Dean Winchester um Hilfe: Dämon Crowley will ihm seine Seele nicht zurückgeben. Aber jetzt hat Bobby eines von Crowleys dunkelsten Geheimnissen erfahren. Dabei erfahren Sam und Dean, was ihr Freund Bobby eigentlich treibt, wenn sie nicht dabei sind
Eine Gruppe junger Mädchen ist verschwunden! Die Geisterjäger Sam und Dean Winchester finden heraus, dass eine Gruppe von Vampiren ihr Unwesen treibt. Dean wird von einem von ihnen gebissen. Sein Großvater Samuel sagt, er könne ihn zurückverwandeln, wenn er Blut des Vampirs habe, der ihn gebissen hat. Dean versucht das Nest der Vampire zu infiltrieren.
Die Geisterjäger Sam und Dean Winchester untersuchen eine Serie von Selbstmorden. Sie finden heraus, dass alle Opfer mit einer brutalen Wahrheit konfrontiert wurden, die sie in den Wahnsinn trieb. Jemand hat die Veritas, die Göttin der Wahrheit, beschworen und zwingt Menschen gegen ihren Willen brutal ehrlich zu sein. Und Dean ist das nächste Opfer.
Die Brüder Sam und Dean Winchester sind weiter mit den Campbells auf Geisterjagd. Dean fängt an, die Motive ihres Großvaters Samuel zu hinterfragen. Doch Sam lässt nichts auf Samuel kommen. Bis die Jagd schrecklich schief geht.
Die Geisterjäger Sam und Dean Winchester untersuchen einen Mord, der nach dem Angriff eines Werwolfs aussieht. Tatsächlich handelt es sich aber um einen Gestaltwandler, der die Form eines Hundes angenommen hat und nun seinen Besitzer rächt. Er erzählt Sam und Dean, dass ein Alpha-Gestaltwandler in Hunde verwandelte Schläferzellen unter seinem Kommando hat, die ihre Besitzer töten sollen.
Die Geisterjäger Sam und Dean Winchester untersuchen eine UFO-Sichtung, als Dean in einem Kornkreis entführt wird. Zu seiner Überraschung sind es jedoch nicht Aliens, die ihn gefangen genommen haben, sondern Elfen. Dass anscheinend nur Dean seine Angreifer sehen kann, macht seine Lage nicht unbedingt einfacher.
Meg entführt die Geisterjäger Sam und Dean Winchester und versucht sie dazu zu bringen, preiszugeben, wo sich der Dämon Crowley versteckt. Sam bietet ihr einen Deal an: Die Brüder helfen Meg, Crowley zu finden, wenn sie ihn foltert, damit er preisgibt, wie sie Sams Seele zurückgewinnen können.
Geisterjäger Dean Winchester bittet den Tod um Hilfe, um die Seele seines Bruders Sam zurückzugewinnen. Der Tod will ihn unterstützen, wenn Dean 24 Stunden seine Aufgaben übernimmt. Doch Sam entscheidet unterdessen, dass er seine Seele gar nicht zurück bekommen will.
Die Geisterjäger Bobby und Dean warten darauf, dass Deans Bruder Sam wieder aufwacht. Hat der Tod ihm seine Seele zurückgegeben, ohne dass Sam seinen Verstand verloren hat? Unterdessen untersuchen Dean und Bobby das Verschwinden einiger Jungfrauen. Bis sie herausfinden, dass Drachen hinter den Entführungen stecken.
Geisterjäger Sam Winchester wird von schlaglichtartigen Erinnerungen an die Zeit geplagt, als er noch ohne seine Seele mit Samuel zusammenarbeitete, bevor er wieder zu seinem Bruder Dean zurückfand. Ein mysteriöser Text führt die beiden Brüder in eine Kleinstadt, in der Sam zuvor bereits gelebt zu haben scheint.
Geisterjäger Dean Winchester erfährt, dass seine Freundin Lisa in Gefahr ist. Er rast nach Hause, um sie zu retten, ist aber nicht darauf vorbereitet, was ihn dort erwartet. Sein Bruder Sam untersucht unterdessen eine Reihe von Morden, deren Opfer sich anscheinend alle einen grausamen Scherz mit einer inzwischen verschwundenen Kollegin erlaubt haben.
Raphael hetzt den Geisterjägern Sam (Jared Padalecki) und Dean Winchester (Jensen Ackles) einen Killer auf den Hals. Um sie zu beschützen, schickt Balthazar sie in ein Paralleluniversum: Dort sind sie überaschenderweise die Schauspieler Jared Padalecki und Jensen Ackles und die Stars der Fernsehserie „Supernatural“.
Die Geisterjäger Sam und Dean Winchester und ihr Partner Bobby suchen nach der Mutter aller Monster. Dabei treffen sie auf Samuel und Gwen, die ebenfalls auf der Jagd sind. Samuel und Bobby geraten in einen hitzigen Streit, wie das Monster am Besten zur Strecke zu bringen sei
Nachdem Balthazar den Verlauf der Geschichte geändert hat und die Titanic vor dem Sinken bewahrt hat, interveniert das Schicksal und tötet alle, die auf dem Schiff gestorben wären. Castiel sagt den Geisterjägern Sam und Dean Winchester, dass das Schicksal sehr aufgebracht über sie ist. Ihre einzige Chance zu überleben sei, es zu töten.
Die Geisterjäger Sam und Dean Winchester versuchen immer noch Eve, die Mutter aller Monster, zur Strecke zu bringen. Dean stößt im Tagebuch Samuel Colts auf eine Lösung. Castiel soll die Brüder in der Zeit zurückschicken, damit sie Samuel Colt persönlich treffen können. Dean ist begeistert, in den Wilden Westen zurückzukehren
Die Geisterjäger Sam und Dean Winchester, Bobby und Castiel verfolgen Eve zu einer Kleinstadt in Oregon. Sie finden heraus, dass alle Bewohner in Dämonen verwandelt worden sind, aber zu sterben scheinen. Als sie endlich Eve treffen, hält sie eine schreckliche Überraschung für sie bereit.
Engel Castiel erzählt den Geisterjägern Sam und Dean Winchester und Bobby vom Bürgerkrieg im Himmel, der auch ihn und Raphael zu Feinden gemacht hat. Bobby glaubt, dass Castiel etwas vor ihnen verbirgt, doch Dean will ihm vertrauen.
Ein Dämon entführt die Familie von Geisterjäger Dean Winchester, Ben und Lisa. Dean und sein Bruder Sam sind gezwungen sich mit einem ungewöhnlichen Alliierten zu verbünden um sie zu befreien
Engel Castiel lässt die Mauer im Kopf von Geisterjäger Sam zerbrechen und er wird von den Erinnerungen an die Hölle überwältigt. Sein Bruder Dean und sein Kollege Booby müssen hilflos mitansehen, wie er zusammenbricht. Der Krieg im Himmel steht derweil vor der Entscheidung
