Der ultimative Spiderman kehrt zurück, um die ruchlosen Pläne des Dr. Octopus zu durchkreuzen, doch als sich Dr. Curt Connors in „The Lizard“ verwandelt, läuft nicht mehr alles ganz nach Plan.
Als Spidermans alter Freund Electro die Kontrolle über die gesamte Stromversorgung New York Citys an sich reißt, arbeiten Spidey und sein Team zusammen, um ihn aufzuhalten, bevor er die ganze Welt in seine Gewalt bringt.
Spider-Man gerät in eine Falle, alleine inmitten einer Gruppe von sechs seiner gefährlichsten Feinde: Rhino, Kraven, Die Echse, Electro, Beetle und ein geheimes sechstes Mitglied.
Spider-Man begleitet Nova, als dieser in den Weltraum berufen wird, um seinem anderen Team – The Guardians of the Galaxy – im Kampf gegen Korvac zu helfen.