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In San Francisco erfährt die Neurochirurgin Dr. Rowan Fielding, dass der Krebs ihrer Adoptivmutter Elena wieder ausgebrochen ist. Verzweifelt bittet sie den Chefarzt um Hilfe, um Elena in eine klinische Studie zu bringen. Er lehnt ab, und Rowan stellt sich die Arterien in seinem Kopf vor – plötzlich bricht er zusammen. Rowan glaubt, sie sei daran schuld, aber Elena beruhigt sie und kontaktiert im Geheimen die Talamasca um Hilfe. Der Empath Ciprien Grieve, ein Talamasca-Agent, der Rowan zugeteilt ist, versichert Elena, dass "der Mann" sich weiterhin in New Orleans aufhält.
Eines Tages verliert Rowan die Fassung, und der Mann, mit dem sie streitet, stirbt tatsächlich. Unterdessen in New Orleans hält Dr. Vernon Lamb der katatonischen Deirdre Mayfair heimlich Thorazine vor, um sie psychiatrisch untersuchen zu können. Als Elena stirbt, erscheint die geheimnisvolle Gestalt Lasher, die an Deirdre gebunden ist, vor Rowan.
In der Vergangenheit wird die junge Deirdre von ihrer strengen Tante Carlotta streng überwacht. Der Mayfair-Patriarch Cortland engagiert einen jungen Mann, um Deirdre zu verführen. Deirdre wird schwanger und wird von einem Suizid durch "den Mann", dem als Lasher bekannten Wesen, bewahrt. Deirdre bringt ein Kind zur Welt, aber Carlotta gibt das Baby an ihre Nichte Elena weiter, mit der strikten Anweisung, mit dem Kind zu verschwinden und nie wieder zurückzukehren.
Rowan ist in Trauer und erfährt, dass Elena sie über ihre leiblichen Eltern belogen hat. Dies stürzt sie in eine noch tiefere Krise. Obwohl Ciprien von der Talamasca angewiesen wurde, Rowan nur zu beobachten, nähert er sich ihr und verspricht, Antworten zu liefern, wenn das Chaos um sie herum zunimmt. Doch als er sie berührt, bricht er unter dem empathischen Schock zusammen. Rowan schaut auf sein Telefon und findet Fotos von Deirdre und Elena. Ciprien wacht im Krankenwagen auf und flieht.
Rowan reist nach New Orleans, während Deirdre gerade aufwacht und bei Carlotta weiterhin vorgibt, in einem katatonischen Zustand zu sein. Dr. Lamb verspricht, zu helfen, sie zu befreien, aber Deirdre kann nicht länger warten. Lasher, der durch Deirdres Drogenkonsum eng an sie gebunden ist, versichert ihr, dass ihre Tochter lebt und auf dem Weg zu ihr ist. Die Mayfair-Dienerin Delphine hilft Deirdre bei der Flucht zu Cortland, wo sie mittels Magie durch Lashers Augen Rowans Standort sieht. Carlotta ist schockiert, als eine klare Deirdre im Pontchartrain Hotel auftaucht. Deirdre weist Carlotta zurecht, indem sie daran erinnert, dass auch Lasher wach ist, wenn sie es ist.
Ciprien arrangiert ein Treffen mit Rowan im Hotel. Auf dem Weg zur Lobby, um ihn zu treffen, öffnet sich ein Fahrstuhl und Rowan steht plötzlich Deirdre gegenüber, die jedoch abrupt zusammenbricht – mit aufgeschlitzter Kehle.
Nach dem Tod von Deirdre verlässt eine blutverschmierte Rowan das Hotel und ignoriert dabei Carlotta, um mit Ciprien zu gehen. Ciprien erzählt Rowan von sich selbst, der Organisation Talamasca und Lasher. Carlotta und ihre Schwester Millie planen eine Totenfeier für Deirdre, um Rowan anzulocken. Der erzürnte Lasher sucht den ängstlichen Cortland auf, der ihn daran erinnert, dass Rowan die 13. Mayfair-Hexe ist. Carlotta sperrt Delphine mit einer Schlüssel-Halskette, die Lasher an Deirdre band, im Keller ein. Rowan trifft Cipriens schwangere Schwester Odette. Bei einer beerdigungsähnlichen Feier auf der Straße erhält Rowan ein mit Drogen versetztes Getränk. Dadurch kann Lasher in Gestalt eines attraktiven Fremden zu ihr kommen. Er imitiert später Deirdre, aber Rowan durchschaut den Trick bald. Lasher zwingt Delphine, ihren Kopf gegen die Kellerwand zu schlagen, um sich von ihr zu befreien, was zu ihrem Tod führt. Ciprien berührt Deirdres Leiche im Leichenschauhaus und hat eine Vision, wie ein Mann mit ihr in den Aufzug steigt.
Carlotta entdeckt Delphines leblosen Körper und bemerkt, dass die Halskette fehlt. Rowan und Ciprien besuchen die Beerdigung von Deirdre. Im Mayfair-Haus auf der First Street gesteht Carlotta, dass sie Rowan weggeschickt hat, um sie vor Lasher zu schützen. Das Talamasca-Team spürt den Mann auf, der für den Mord an Deirdre angeheuert wurde, aber Lasher quält ihn und tötet ihn schließlich. Rowan trifft einige ihrer Verwandten und erfährt von Cortlands Tochter Jojo, dass sie als "designee" die Erbin der Mayfairs ist. Jojo erklärt, dass es vor Rowan 12 Erbinnen gab, und zeigt Rowan 12 Gemälde von Frauen, die die Schlüsselkette tragen. Cortland ermutigt Rowan, mit Lasher zu sprechen.
Carlotta ist entsetzt, als sie sieht, dass Rowan die Halskette von Lasher trägt. Sie lässt von einem Diener die Tür zum Speisezimmer schließen und sich zusammen mit Rowan einschließen, umgeben von den Gemälden. Sie spricht ein gebetsähnliches Exorzismusgebet und setzt den Raum in Flammen. Ciprien bricht durch die Tür, wird jedoch von Carlotta erstochen, die eigentlich Rowan treffen wollte. Lasher erscheint vor der verängstigten Carlotta und erklärt, dass Rowan bereits ihm gehört.
Ciprien und Rowan befinden sich in einem verwirrten Zustand und sind aufgrund von Lashers Magie im Haus an der First Street gefangen. Ciprien leidet unter einer infizierten Stichwunde, doch Rowan kann das Haus nicht verlassen. Lasher versucht, Rowan abzulenken, indem er ihr in der Gestalt eines geheilten Ciprien erscheint. Der Zauber wird jedoch durchbrochen, als Rowan bemerkt, dass er keine Handschuhe trägt, die Ciprien normalerweise immer anzieht.
Ciprien bekommt eine Vision von Stuart Townsend, seinem Vorgänger und einem Talamasca-Agenten, der früher Antha Mayfair betreute, Deirdres Mutter. Stuart war jedoch spurlos verschwunden. Er warnt Ciprien eindringlich davor, im Mayfair-Haus zu sterben, da Lasher ihn ansonsten für immer dort gefangen halten würde.
Währenddessen trifft Rowan auf eine verzweifelte Millie, die sich als Geist herausstellt. Millie führt Rowan in den Keller, wo Delphines Körper liegt. Rowan verspricht Lasher, dass sie bei ihm bleibt, wenn er Ciprien freilässt. Lasher stimmt zu und entlässt Ciprien. Odette, die Ciprien in seiner Wohnung in einem kritischen Zustand auffindet, holt Samir, Cipriens Vorgesetzten bei der Talamasca, zur Hilfe. Dieser bringt einen Heiler, um Ciprien zu retten.
Rowan kämpft gegen Lashers Intrigen an und löst Carlotta aus einer Art Schwebezustand. Carlotta führt Rowan dann auf einen Balkon und behauptet, der einzige Ausweg sei Selbstmord. Rowan erkennt, dass Carlotta Antha getötet hat oder sie zumindest zum Sprung gedrängt hat. Voller Zorn setzt Rowan ihre Kräfte ein, um Carlotta über das Geländer zu stoßen und so ihren Tod herbeizuführen.
Tessa Mayfair spricht mit Rowan über eine wachsende Verschwörung gegen Hexen wie sie und ermutigt Rowan, ihre neuen Kräfte zu nutzen. Doch Rowan möchte damit nichts zu tun haben. Sie sucht Rat bei Cortland, wie sie Lasher loswerden kann, und bemerkt, dass Cortland an ALS leidet. Er glaubt, dass seine Cousine Dolly Jean Mayfair wissen könnte, wie Lasher einst von Mary Beth Mayfair auf ihren Bruder Julien, Cortlands Vater, übertragen wurde.
In der Leichenhalle stiehlt ein Mann Deirdres Herz und übergibt es einem anti-hexerischen Kult. Ciprien berührt Lashers Halskette und hat eine Vision von der Mayfair-Vorfahrin Suzanne, einer Heilerin, die 1681 in Donnelaith, Schottland, vom Witchfinder als Hexe angeklagt wurde. Als letzten Ausweg verwendet Suzanne mächtige Worte, um Lasher herbeizurufen. Dieser betäubt Ciprien und erwürgt den Witchfinder mit dessen eigener Schmuckhalskette. Anschließend reicht er Suzanne den Schlüssel, um ihren Käfig zu öffnen.
Jojo und Dolly Jean versammeln Tessa, Alicia und andere Frauen der Mayfair-Familie zu einem Ritual. Dabei verwenden sie eine Puppe, die aus Knochen oder Haaren jeder Beauftragten, einschließlich Deirdre, gemacht ist. Spezielle Worte beschwören Lasher herbei, und Rowan spuckt den Schlüsselanhänger aus. Die Frauen glauben, dass Lasher Tessa als Rowans Nachfolgerin auserwählt hat und legen ihr die Kette um. Ohne die Halskette ist Ciprien in der Vergangenheit gefangen. Schließlich wird Tessa vom anti-hexerischen Kult entführt, und Lasher erscheint nicht, um ihr zu helfen.
Rowan stellt fest, dass sie schwanger ist. Tessa wird von einem Kult in einem alten Autoteilelager gefangen gehalten. Sie versucht, ihre Kräfte einzusetzen, um Keith, einen der Kultanhänger, dazu zu bringen, sie zu befreien, scheitert jedoch. Rowan macht sich auf die Suche nach Tessa, muss jedoch feststellen, dass sie verschwunden ist. Die Mayfairs rufen eine Wahrsagerin herbei, um Tessa zu lokalisieren. Rowan fühlt sich für Tessas Lage verantwortlich, weigert sich jedoch, Lasher um Hilfe zu bitten.
Lasher teilt Ciprien mit, dass er der Vision nie entkommen wird, doch Ciprien vergiftet sich mit Bilsenkraut und erwacht in der Gegenwart. Nachdem er von Rowans Schwangerschaft erfährt, ruft Cortland seinen Verbündeten Albrecht, den Anführer von Talamasca, an. Albrecht hindert Ciprien daran, einzugreifen. Er erklärt, dass Rowan kurz davor steht, eine Entscheidung zu treffen, die eine alte Prophezeiung erfüllen und eine "neue Ära" einleiten wird.
Während die Kultanhänger damit drohen, Tessa lebendig zu verbrennen, trifft Rowan ein und beginnt, die Kultmitglieder zu töten. Obwohl Rowan angeschossen wird, gelingt es ihr, Tessa vor den Flammen zu retten. Keith taucht auf und schießt auf Tessa, wodurch sie schwer verletzt wird. Rowan legt das Halsband an und ruft Lasher.
Auf Rowans Befehl hin verbrennt Lasher den verletzten Keith bei lebendigem Leib. Cortland weigert sich, Jojo die Wahrheit über seine Besessenheit von Rowan zu verraten. Ciprien entdeckt, dass Cortland den Mord an Deirdre angeordnet hat und die Talamasca alle psychischen Spuren am Tatort beseitigt hat. Lasher zieht Rowan in eine Vision, in der sie erfährt, dass sie sich selbst und andere heilen kann, und sie schlafen miteinander. Nachdem Odette die Talamasca kontaktiert, um den vermissten Ciprien zu finden, löschen sie ihre Erinnerungen an die jüngsten Ereignisse. Ciprien berührt eine Maske, die Cortland gehört, und erkennt, dass Cortland Deirdre vergewaltigt und Rowan gezeugt hat. Jojo ist entsetzt und bringt Ciprien zum Haus in der First Street. Als er die Fetischpuppe berührt, sieht er eine Vision von Lashers Prophezeiung: "Die 13. Hexe ist das Tor". Während Rowan in der Vision gefangen ist und auf Mitternacht, die "Hexenstunde", zählt, schreitet ihre Schwangerschaft rasch voran. Cortland bringt ihren bewusstlosen Körper zum Mayfair-Mausoleum. Rowan erwacht mit dem Wissen, dass Lasher durch ihr Kind wiedergeboren wird. Bei der Geburt hilft der Geist von Suzanne, und Rowan bringt das Baby zur Welt. Vor Wut versteinert sie Cortland für die Vergewaltigung an Deirdre. Ciprien will das Kind an sich nehmen, doch Rowan verlässt den Ort mit ihrem Baby.