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Ben und Vivien Harmon ziehen mit ihrer Tochter Violet von Boston nach Los Angeles. In der neuen Stadt hoffen sie, ihre familiären Probleme hinter sich zu lassen und einen Neuanfang zu wagen. Das Glück scheint auf ihrer Seite zu sein: Für einen sehr günstigen Preis erwerben sie ein Herrenhaus aus den 1920er Jahren. Doch dieses Haus hat eine düstere Vergangenheit, denn seine letzten Besitzer sind auf gewaltsame Weise ums Leben gekommen.
Ben nimmt bald wieder seine Arbeit als Psychiater auf, während Violet Schwierigkeiten hat, sich in der neuen Schule mit ihren Mitschülern zurechtzufinden. Gleichzeitig macht Vivien im Haus einige beunruhigende Entdeckungen, die den erhofften Neuanfang in Frage stellen.
Im Jahr 1968 wird das Haus als Wohnheim für Krankenschwestern genutzt. Zu dieser Zeit dringt ein Mann ein und tötet zwei der Schwestern auf grausame Weise. Diese schockierenden Ereignisse prägen das Haus nachhaltig.
Auch in der heutigen Zeit bleibt das Haus nicht von schrecklichen Vorfällen verschont. Eines Abends klingelt es an der Tür, und Vivien sowie ihre Tochter Violet geraten in Lebensgefahr. Die bedrohliche Situation erinnert stark an die schrecklichen Ereignisse von 1968.
Währenddessen ist Ben nach Boston gereist. Er muss sich dort mit den Konsequenzen einer früheren Affäre auseinandersetzen. Diese Vergangenheit könnte auch Auswirkungen auf seine Familie haben, die in dem gefährlichen Haus zurückgeblieben ist.
Was ist mit Moira geschehen? Vor Jahrzehnten war sie die Haushälterin für Constance und ihren Mann Hugo, die damals in diesem Haus lebten. Als Hugo versucht, Moira zu bedrängen und zu vergewaltigen, erscheint plötzlich Constance.
Nach dem Schock des Angriffs hat Vivien nur ein Ziel: Sie will so schnell wie möglich aus diesem verfluchten Haus fliehen. Doch das erweist sich als schwieriger als gedacht. Sie beginnt, die besondere Geschichte des Anwesens zu erforschen.
Unterdessen bekommt Ben Besuch von einer alten Bekannten, aber erfreut ist er darüber ganz und gar nicht.
Letztes Halloween lebte ein scheinbar glückliches homosexuelles Pärchen, Travis und Chad (gespielt von Gaststar Zachary Quinto), in diesem Haus. Doch für sie brachte dieser Ort keine positiven Überraschungen. An diesem besonderen Tag wird alles anders: Die Grenzen zwischen der Welt der Lebenden und der Toten verschwimmen. Dadurch können die Geister für 24 Stunden das Haus verlassen.
Moira nutzt diese Gelegenheit und besucht das Sterbebett ihrer Mutter. Währenddessen bemühen sich Vivien und Ben, das als "Mörderhaus" bekannte Anwesen wieder auf den Immobilienmarkt zu bringen – eine anspruchsvolle Aufgabe.
In der Halloween-Nacht erwarten die Bewohner des Hauses neue Schrecken. Tate wird mit seiner Vergangenheit konfrontiert, während ein ungebetener Besucher Ben und Vivien bedroht. In der Zwischenzeit muss Violet erneut unheimliche Besucher abwehren, doch Tate steht ihr zur Seite. Ben hat weiterhin mit dem unheimlichen Larry zu kämpfen, der ihre gemeinsame Geheimnis nicht loslassen will. Constance ist am Boden zerstört über den tragischen Unfall von Adelaide.
Im Jahr 1994 ereignet sich ein tragischer Amoklauf, bei dem mehrere Schüler brutal erschossen werden. Der Täter ist bereits bekannt, scheint sich jedoch seiner Taten nicht bewusst zu sein. In diesem Kontext behandelt Ben seinen neuen Patienten Derek, dargestellt von Eric Stonestreet, der unter schweren Angstzuständen leidet. Dereks Leben wird besonders von der urbanen Legende des Piggy Man dominiert. Dieser Mythos besagt, dass man durch das dreimalige Ausrufen seines Namens diese Gestalt entmystifizieren kann. Diese ständige Bedrohung belastet Derek auf unerträgliche Weise.
Ben wählt für die Therapie das Haus als Ort, was für Dereks Genesung nicht gerade förderlich ist.
Das tragische Schicksal der früheren Bewohner des Hauses, Dr. Charles Montgomery und seiner Frau Nora, wird enthüllt. Ihr Baby wurde entführt und ermordet. Charles entwickelt daraufhin einen wahnsinnigen Plan: Er setzt das zerstückelte Kind wieder zusammen. Nora ist entsetzt von dieser Tat.
In der Gegenwart zeigt ein möglicher Käufer, gespielt von Gaststar Amir Arison, Interesse an dem Haus. Doch seine Pläne für das Grundstück passen nicht zu den Vorstellungen von Constance und Moira. Deshalb ergreifen sie resolute Maßnahmen, um ihn zu stoppen.
In dieser spannenden Episode wird endlich das Geheimnis um den mysteriösen Mann im Latexkostüm gelüftet. Währenddessen hat Hayden entschlossen, Vivien das Leben zur Hölle zu machen. Vivien verliert zunehmend die Kontrolle über die Situation. Als sie ihren Vergewaltiger erneut trifft, gerät sie völlig aus der Fassung.
In dieser kritischen Lage hat Ben eine Idee, wie er das Problem lösen kann. Leider zeigt seine Lösung, dass er nicht viel Vertrauen in seine Ehefrau Vivien hat.
In den 1940er Jahren träumt Elizabeth Short, gespielt von Mena Suvari, davon, eine erfolgreiche Schauspielerin zu werden. Obwohl ihr Traum in Erfüllung geht, kommt es ganz anders als erwartet.
Zur gleichen Zeit versucht Constance, ihren verstorbenen Sohn Tate zu kontaktieren. Parallel dazu nähert sich Hayden dem jungen Freund von Constance, aber aus eher praktischen Gründen.
Ben hingegen beginnt, seine Entscheidung zu überdenken, seine Frau in ein Sanatorium einweisen zu lassen. Er fragt sich, ob dies wirklich das Richtige war.
Violet wird mit einer schockierenden Neuigkeit konfrontiert, die ihr Leben auf den Kopf stellt. Diese Enthüllung verändert alles für sie und ihre Umgebung.
Zur gleichen Zeit steht Constance im Fokus der Polizei. Sie wird wegen des Todes von Travis verhört und muss sich unangenehmen Fragen stellen. In dieser schwierigen Situation bekommt sie unerwartete Unterstützung von ihrem alten Bekannten Larry. Larry hat seine eigenen Motive, warum er bereit ist, die Schuld auf sich zu nehmen.
Ben erfährt endlich die Identität der Person, die im Latexanzug seine Frau angegriffen hat. Diese Entdeckung bringt eine ganze Reihe neuer Emotionen und Herausforderungen mit sich.
Violet und Tate möchten ein paar ungemütliche Mitbewohner loswerden. Dazu benutzen sie alte Indianersprüche. Doch plötzlich überschlagen sich die Ereignisse. Ben will Violet vom Haus abholen. Just in diesem Moment setzen bei Vivian die Wehen ein. Es ist viel zu früh und es gibt keine Möglichkeit, rechtzeitig in ein Krankenhaus zu kommen. So findet die Geburt im Haus statt.
Ben steht vor der Herausforderung, mit Constance umzugehen, die unbedingt das Neugeborene betreuen will. Schließlich überzeugt Vivian ihren Mann, dass es besser wäre, das Haus zu verlassen. Doch bevor Ben sich ganz mit dieser Idee anfreunden kann, ergreifen Hayden und einige Bekannte drastische Maßnahmen, um Ben und das Baby bei sich zu behalten.
Einige Zeit später zieht eine neue Familie begeistert in das Haus ein. Ben, Vivian und Violette fassen den Entschluss, dem sympathischen Ehepaar und deren Sohn ihr unglückliches Schicksal zu ersparen. Doch damit beginnt der Spuk im "Mordhaus" von Neuem.