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Während Ramse und Cole vor den 12 Monkeys fliehen, hören sie von einem Bekannten, dass Jennifer eine Seuche aus der Zukunft ins Jahr 2016 bringen soll. Zur gleichen Zeit sind Cassie und Katarina im Jahr 2044. Sie schließen sich dort mit Deacon und seiner Gruppe, den Wild Seven, zusammen. Gemeinsam wollen sie die Botschafter aufhalten und ihre Zeitreisen verhindern.
Bei ihrer Rückkehr in die Gegenwart findet Cassie Jennifer und Cole auf den Dächern von New York.
Obwohl das Virus zerstört wurde, blieb die Zeit unverändert. Cassie vermutete, dass die Verbindung zwischen Ramse und den Botschaftern dafür verantwortlich war. Ramse wurde daraufhin auf der Zeitmaschinenstation gefoltert, beteuerte aber immer wieder seine Unschuld.
Als Cassie Cole von der Mission ausschloss, blieb er mit Jennifer im Jahr 2016 zurück. Zusammen quartierten sie sich in einem Hotel ein und kamen sich dort schließlich näher.
Cassie und Cole unternehmen eine Zeitreise-Mission ins Jahr 1944. Ihre Aufgabe führt sie dort zu zwei Botschaftern namens Mantis und Wasp. Diese beiden nehmen an, dass Professor T.H. Crawford ein sogenannter Primärer ist, und töten ihn deswegen. Doch im Nachhinein zeigt sich, dass sie sich geirrt haben, denn das erwartete Paradoxon tritt nicht ein.
Während ihrer Reise machen Cole und Cassie eine interessante Entdeckung. Sie bemerken eine Darstellung eines Affen („Monkey“), die ihnen Hinweise auf den wahren Primären geben könnte. Diese Darstellungen könnten der Schlüssel zu ihrer Mission sein und ihnen den richtigen Weg weisen.
Katarina hat nur eine Lösung gefunden, um Cole und Cassie zurück zur Zeitmaschinenstation zu bringen: Sie muss Ramse ins Jahr 1944 schicken. Ein Mega-Paradoxon hatte zuvor den Kontakt unterbrochen.
Zusammen mit ihren Mitarbeitern beginnt Katarina, die Ursache dieser zeitlichen Anomalien zu erforschen. Auf ihrer Suche trifft sie auf die ältere Jennifer. Diese enthüllt, dass die Monkeys nur ein Ziel verfolgen – das Töten weiterer Primärer.
Diese Erkenntnis lässt Katarina und ihr Team keine andere Wahl, als sofort zu handeln, um die drohende Gefahr abzuwenden.
Cassie reist in die Gegenwart, um weitere Primäre vor den Botschaftern zu schützen. Ihre Aufgabe ist es, von der jungen Jennifer herauszufinden, wo sich diese Primären befinden. Jedoch haben die starken Medikamente Jennifers Erinnerungen verschwinden lassen.
Cassie beginnt eine Suche nach möglichen Auslösern, die Jennifers Erinnerungen zurückbringen könnten. Diese Suche führt sie schließlich zu einem alten Sommerhaus der Familie Goines.
Cassie und Jennifer entdecken den Namen eines neuen Primären: Slade, ein Serienkiller, der als "der Unsterbliche" bekannt ist. Slade hat auf grausame Weise zwölf Menschen getötet. Obwohl sie Zweifel haben, reisen Cole und Ramse ins Jahr 1975, um Slade vor den Monkeys zu schützen und ein weiteres Paradoxon zu verhindern. Cassie bleibt währenddessen im Jahr 2016, wo sie überraschend eine alte Bekanntschaft trifft.
Cassies Halluzinationen werden immer schlimmer. Sie sieht oft Visionen von einem Mann mit einer Pestarztmaske. Im Jahr 2044 erzählt sie den anderen von einem mysteriösen Zeugen. Dieser sieht aus wie ihr Ex-Freund Aaron. Katarina versucht, die Bedeutung dieser Begegnung zu klären. Sie findet heraus, dass es eine seltsame Phantom-Verbindung gibt, die alle Geräte stört. Offensichtlich hat jemand die Station sabotiert.
Nachdem schwere Turbulenzen auf der Forschungsstation Dr. Eckland, den früheren Geliebten von Katarina, das Leben gekostet haben und Ramses Sohn verschwunden ist, ist Katarina entschlossen, alles rückgängig zu machen. Damals hatte sie die Entwicklung der Zeitmaschine begonnen, um den Verlust ihrer Tochter zu bewältigen. Nun sendet sie Cassie ins Jahr 2020 nach Spearhead, mit dem Auftrag, Katarina selbst zu töten. Als Cole von diesem Plan erfährt, reist er ebenfalls ins Jahr 2020, um Cassie zu stoppen. Doch plötzlich finden sich alle in einer Zeitschleife wieder, die den Ausgang der Ereignisse ungewiss macht.
Im Jahr 2016 reist Cole zurück, um Jennifer und ihre Gruppe, die "Hyänen", zu treffen. Ihr Ziel ist es, den letzten Primären ausfindig zu machen. Zusammen gelingt es ihnen, den Anführer der Twelve Monkeys, bekannt als den "Großen Mann", gefangen zu nehmen. Dabei erfahren sie wichtige Details über das letzte Paradoxon.
Währenddessen sind Cassie und Ramse auf der Suche nach "Titan", dem Ort, an dem sich der Zeuge aufhalten soll. Sie entdecken, dass "Titan" kein Ort, sondern ein Projekt ist, das vom "Großen Mann" im Jahr 2016 geplant wurde.
Ramse und Cassie planen, in Ostberlin im Jahr 1961 „Titan“ und den Zeugen aufzusuchen, um die zeitlichen Anomalien zu stoppen. Sie treffen auf Dr. Kirschner, der behauptet, den Zeugen zu kennen. Cassie bemerkt Kirschners Amulett mit dem Zeichen des Zeugen. Daraufhin führt Kirschner sie in ein Labor, wo er menschliche Wesen erschafft. Dort zeigt er ihnen einen Prototyp, der wie ein junges Mädchen aussieht.
Während die Station kurz vor dem Zusammenbruch steht, entstehen innerhalb der Gruppe ernsthafte Konflikte. Cole schließt sich mit Deacon auf Katarinas Seite zusammen und beschließt, das riesige Paradoxon im Jahr 1957 zu verhindern. Gleichzeitig machen sich Ramse und Cassie auf die Suche nach Titan. Cole verbündet sich mit der älteren Jennifer und den Daughters. Als sie es schaffen, in die Station einzudringen, wird Jennifer von einer Kugel getroffen. Wird Cassie es schaffen, sie zu retten?
Cole und Cassie machen sich auf den Weg, um den letzten Primären in einer Fabrik im Jahr 1957 zu finden. Sie überprüfen alle Mitarbeiter gründlich und treffen schließlich auf Charlie. Dieser ist ein Bote und ersticht seine Geliebte mit einem Dolch, was ein Paradoxon auslöst. Cassie wird dabei schwer verwundet und fällt für ein Jahr ins Koma.
Im Jahr 2044 sind Ramse und seine Gruppe auf der Suche nach Titan. Während ihrer Suche stoßen sie auf eine riesige technische Anlage, aus der seltsame Musik erklingt.
Im Jahr 1959 erscheint eine rätselhafte Frau, die Cole ins Jahr 1957 zurückschickt. Dort gelingt es ihm, das Paradoxon zu verhindern und damit die Station im Jahr 2044 zu retten.
Nachdem er zur Station zurückgekehrt ist, reisen Cassie und Cole gemeinsam nach Titan. Dort wollen sie die Ermordung von Ramse und den anderen verhindern. Doch nur Cole schafft es zurück zur Station. Cassie landet stattdessen im Jahr 2163.
In dieser fernen Zukunft entdeckt Cassie, dass es eine besondere Verbindung zwischen ihr und dem Zeugen gibt.