Sollten Cole und Jones eines Tages die Vergangenheit ändern, hätte das dramatische Folgen für die Gegenwart: Ramse und Elena würden sich nie kennenlernen, und ihr Sohn Sam würde nicht geboren werden. Um dies zu verhindern, stiehlt Ramse ein Serum aus Jones' Forschungslabor, das Coles Zeitsprünge ermöglicht. Er versteckt sich daraufhin mit seiner Familie in einem verlassenen Freizeitpark.
Als sich eine Gruppe Menschen dem Park nähert, glaubt Ramse zunächst, es seien Plünderer. Stattdessen sind es jedoch die „Daughters“, eine Gruppe von Überlebenden, die von einer älteren Jennifer Goines angeführt wird. Jennifer spricht mit Ramse über die Armee der 12 Monkeys und schenkt ihm ein Amulett, das ihm angeblich eine wichtige Rolle im Kampf gegen die 12 Monkeys verleiht.
Derweil versuchen Cassie und Aaron im Jahr 2015 zur Normalität zurückzukehren, da sie glauben, das Virus sei vernichtet worden. Plötzlich steht Cole in einer Buchhandlung vor ihnen und sagt, dass es noch nicht vorbei ist. Er benötigt ihre Hilfe, um Oliver Peters zu finden, der am tödlichen Virus gearbeitet hat. In Peters Wohnung entdecken Cassie und Cole eine Leiche, die mit Blütenblättern bedeckt ist – es handelt sich jedoch um den Ehemann von Peters, nicht um Peters selbst. Sie erkennen, dass die 12 Monkeys ihnen erneut vorausgekommen sind.
In Peters Haus finden sie jedoch ein Tagebuch mit Hinweisen auf das Jahr 1987 und einem Verweis auf den japanischen Nachtclub "White Dragon". Bevor Cole zurück ins Jahr 2043 reist, bittet er Cassie, weiterhin nach Peters zu suchen. Gemeinsam mit Aaron findet sie ihn schließlich, und Peters erklärt, dass die 12 Monkeys das Virus nach dessen Fertigstellung gestohlen haben.
Inzwischen hat Cole körperliche Folgen der vielen Zeitsprünge zu spüren bekommen und soll zurück im Jahr 2043 ein Rekonsolidierungsprogramm durchlaufen. Währenddessen sucht Whitley nach Ramse, um das gestohlene Serum zurückzuholen, und trifft dabei im Freizeitpark auf Elena. Eine Auseinandersetzung mit Whitleys Männern endet tragisch, als Elena versehentlich erschossen wird. Ramse ist außer sich vor Wut und entschlossener denn je, Jones' Mission zu sabotieren und Eingriffe in die Vergangenheit zu verhindern.
Er zwingt sich Zugang zu Jones' Labor und zwingt Dr. Adler, ihn ins Jahr 1987 zu schicken. Jones hat keine andere Wahl, als Cole ebenfalls ins Jahr 1987 zu schicken. Sollte Cole auf Ramse treffen, wird Ramse alles daran setzen, ihn von seinem Plan abzuhalten.
