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Im Jahr 2043 ist die Erde stark verwüstet. Die Menschheit wurde 2017 durch ein tödliches Virus fast vollständig ausgelöscht. Doch eine Gruppe engagierter Wissenschaftler versucht, den Lauf der Zeit zu ändern und den Ausbruch der Seuche zu verhindern. Sie haben einen Funkspruch von Dr. Cassandra Railly, auch Cassie genannt, erhalten. Cassie war im Gebäude der Seuchenschutzbehörde, dem C.D.C., eingeschlossen und erwähnte einen Mann namens Leland Frost, den sie als den ‚Architekten des Virus‘ bezeichnete.
Deshalb entscheidet sich die Gruppe, Cole auf eine wichtige Zeitreise ins Jahr 2013 zu schicken. Sein Auftrag ist klar: Er muss Frost finden und ihn eliminieren, um so die Katastrophe von 2017 zu verhindern.
Cole reist wieder ins Jahr 2015, um in einer psychiatrischen Klinik die Patientin Nummer 248 über die "12 Monkeys" zu befragen. Zuerst landet er versehentlich in Nordkorea. Schließlich wird Cole jedoch selbst als Patient in die Klinik aufgenommen. Die Patientin Nummer 248 ist Jennifer Goines, die Tochter von Leland Goines.
Jennifer erzählt Cole von den Stimmen, die sie in ihrem Kopf hört, und von Experimenten mit zwölf Schimpansen im Labor ihres Vaters. Diese Schimpansen hatte Jennifer freigelassen. Sie gibt außerdem zu, dass sie an einem Mord beteiligt gewesen sei und von Schuldgefühlen geplagt wird.
Jennifer beschreibt Cole auch, dass damals ein Mann anwesend war, der nach Jasmin und Lavendel roch. Sie erwähnt zudem ein geheimes Labor ihres Vaters, das in einem Raum versteckt ist, den sie als 'Nachtzimmer' bezeichnet. Auch die "12 Monkeys" sind auf der Suche nach diesem Geheimlabor.
Cole reist erneut ins Jahr 2015 und sucht gemeinsam mit Cassie nach dem „Mann, der entkommen ist“, von dem Jennifer ihnen berichtet hat. Cassie wird von der Polizei zu Jennifers Entführung befragt und plötzlich kehren ihre Erinnerungen zurück. Sie erkennt, dass es Henri Toussaint ist, ein Haitianer, mit dem sie 2014 in Haiti eine kurze Affäre hatte. Leider ist Henri mittlerweile tot; er wurde kurz nach Cassies Abreise erschossen.
Im Jahr 2032 sind Cole und Ramse aufgrund von Hunger und Verzweiflung gezwungen, sich der Gruppe West Seven (WS) unter der Führung von Deacon anzuschließen. Max, eine junge Frau aus der Gruppe, erhält den Auftrag, sich um Cole zu kümmern, und bald entwickeln die beiden eine Beziehung. Ramse jedoch fühlt sich unwohl bei den WS und kritisiert Deacon für seine brutalen Überfälle auf andere Überlebende.
Ihre Lage spitzt sich im Jahr 2035 weiter zu, als Deacon Cole den Auftrag gibt, Ramse zu töten. Daraufhin fliehen Cole und Ramse gemeinsam aus dem Lager, ohne Max darüber zu informieren oder sie mitzunehmen.
In der Zeitmaschinen-Anlage sind nicht alle von Coles Mission überzeugt. Ihr Erfolg würde bedeuten, dass die Existenz aller Menschen, die bis 2043 überlebt haben, ausgelöscht wird. Besonders Max und Ramse sind skeptisch. Sie vertrauen der Leiterin der Zeitreisen, Jones, nicht und wollen ihr Geheimnis lüften. Ramse bricht in ihre Privaträume ein und findet schockierende Fotos von Experimenten mit Menschen.
In dem Moment, als Cole mit Cassie und Jennifer das Nachtzimmer verlässt, wird Cole plötzlich in die Gegenwart zurückgeholt. Das Letzte, was er sieht, ist wie Cassie von den Monkeys entführt wird.
Zurück in der Welt von 2043 hat sich vieles verändert. Jones ist nicht mehr die Leiterin der Zeitmaschinen-Anlage. Stattdessen hat Ramse die Führung übernommen. Außerdem erinnert sich niemand mehr an Cole, was die Situation noch schwieriger macht.
Die CIA hat einen tödlichen Virus namens M-Fünf-Zehn entwickelt, den Leland Goines aus menschlichem Gewebe im Himalaja extrahiert hat. Die CIA plant, dieses Virus als Waffe gegen Adam Wexler einzusetzen, einen früheren CIA-Analysten, der geheime Informationen verraten hat und sich nun in Tschetschenien versteckt. Der Virus führt zum sofortigen Tod und vernichtet sich selbst, sodass keine Epidemie droht.
Als Cassie und Cole erfahren, dass der Virus in Tschetschenien ist und die 12 Monkeys davon wissen, reist Cole dorthin. Er schafft es, einen von Wexlers Handlangern zu finden, der einen Koffer zu Wexler bringen soll. Der Handlanger denkt, der Koffer sei voller Geld, ahnt aber nicht, dass er das tödliche Virus enthält. Cole schnappt sich den Koffer und entkommt knapp den 12 Monkeys.
Cole fühlt sich sicher und ruft Cassie an, um herauszufinden, wie er den Virus vernichten kann. Doch in diesem Moment wird er von Wexlers Männern gefangen und zu ihm gebracht. Trotz Coles Warnungen öffnet Wexler den Koffer. Bald darauf sterben die ersten Menschen an dem Virus.
Die überlebenden Männer bitten das russische Militär um Hilfe. Im Gegenzug für Hubschrauber und medizinische Versorgung bieten sie Wexler an. Cassie und Aaron informieren die CIA, dass die russische Mafia unterwegs ist. Um die Ausbreitung des Virus zu verhindern, entscheidet die CIA, das Gebiet mit einer Rakete zu zerstören, was auch Coles Tod bedeuten würde.
Im Jahr 2043 hat sich trotz der Explosion in Tschetschenien im Jahr 2015 nichts verändert, was zeigt, dass der Virusausbruch nicht gestoppt werden konnte. Daraufhin beschließt Jones, Cole zurückzuholen. Der Stabilisator ihrer Maschine ist jedoch instabil und könnte Cole in der Zeit verloren gehen lassen. Jones schickt Whitley und Ramse nach Spearhead, wo der Forscher Foster seit Jahren an einem Impfstoff gegen das gefährliche Virus arbeitet. Foster besitzt neben Jones den einzigen funktionierenden Reaktorkern, und Jones setzt ihre Hoffnung auf ihn. Doch Foster glaubt nicht an die Zeitmaschine und lehnt die Hilfe ab.
Jones versucht, Cole mit dem instabilen Kern zurückzubringen, aber die Maschine geht in Flammen auf, und die Rückholaktion scheitert. Entschlossen besucht Jones persönlich Foster, um ihn umzustimmen. Ohne seine Hilfe könnte Cole nie wieder ins Jahr 2043 zurückkehren.
In Spearhead trifft Ramse seine alte Liebe Elena wieder, die dort als Laborantin arbeitet. Sie dachte jahrelang, Ramse sei tot, getötet von den West Seven. Während ihres Wiedersehens stellt Elena Ramse ihren gemeinsamen Sohn Sam vor, den Ramse nie zuvor gesehen hatte. Durch dieses emotionale Treffen verliert Ramse die Reparatur der Zeitmaschine aus den Augen.
Unterdessen hat Cassie Schwierigkeiten, die Ereignisse in Tschetschenien zu verarbeiten. Sie zweifelt daran, ob das Virus wirklich vernichtet wurde und ob Cole noch lebt, da seine Leiche nie gefunden wurde. Mit Zustimmung der CIA reist sie nach Tschetschenien, um die Lage vor Ort zu prüfen. Die Ruinen sind verlassen und von Cole fehlt jede Spur. Cassie muss sich damit abfinden, dass Cole bei der Explosion ums Leben gekommen ist. Dabei ahnt sie nicht, dass Cole durch den misslungenen Splinterversuch von Jones zwei Jahre in die Zukunft gesprungen ist und von den Russen gerettet werden kann.
Im Jahr 2017 ist Cole in Tschetschenien und erlebt hautnah den Ausbruch der Seuche. Dabei sieht er zufällig im Fernsehen eine Mitteilung der amerikanischen CDC, die von Cassie gesprochen wird. Cassie erklärt, dass sie in Baltimore an einem Impfstoff arbeitet und Quarantänezonen einrichtet. Kurz danach wird Cole von einer US-Army-Soldatin in Tschetschenien kontaktiert. Diese ist auf der Suche nach ihm und hat den Auftrag, ihn zurück in die USA zu bringen. Dort sieht er Cassie wieder.
Während Cole immun gegen das Virus bleibt, ist Cassie mittlerweile selbst erkrankt und bricht in seinen Armen zusammen. Bevor sie stirbt, erklärt sie ihm, dass sie ihn zurückholen ließ und übergibt ihm einen Zettel mit einer lebenswichtigen Adresse.
Im Jahr 2043 erkennt Jones, dass Foster völlig andere Ziele verfolgt als sie. Sie weiß, dass Foster niemals an der Zeitmaschine mitarbeiten wird, und erschießt ihn kühlblütig. Jones ist bereit, jeden von Fosters Männern, der sich ihr entgegenstellt, zu töten, um an Fosters Reaktorkern zu gelangen, und richtet dabei in Spearhead ein Blutbad an.
Für Ramse hat der Schutz von Elena und Sam oberste Priorität. Er versucht Elena zu überzeugen, dass Foster sie jahrelang belogen hat und es unmöglich ist, einen Impfstoff zu entwickeln. Doch Elena verteidigt Foster und meint, dass Ramse eher sein Vertrauen in Jones infrage stellen sollte.
Nachdem Jones die Zeitmaschine repariert und Cole zurückgeholt hat, sucht Ramse sofort das Gespräch mit ihm. Ramse beginnt zu glauben, dass es unmöglich ist, die Vergangenheit zu verändern. Cole jedoch, der von Cassies Tod tief getroffen ist, versteht dies nicht und würde alles tun, um Cassies Leben zu retten.
Sollten Cole und Jones eines Tages die Vergangenheit ändern, hätte das dramatische Folgen für die Gegenwart: Ramse und Elena würden sich nie kennenlernen, und ihr Sohn Sam würde nicht geboren werden. Um dies zu verhindern, stiehlt Ramse ein Serum aus Jones' Forschungslabor, das Coles Zeitsprünge ermöglicht. Er versteckt sich daraufhin mit seiner Familie in einem verlassenen Freizeitpark.
Als sich eine Gruppe Menschen dem Park nähert, glaubt Ramse zunächst, es seien Plünderer. Stattdessen sind es jedoch die „Daughters“, eine Gruppe von Überlebenden, die von einer älteren Jennifer Goines angeführt wird. Jennifer spricht mit Ramse über die Armee der 12 Monkeys und schenkt ihm ein Amulett, das ihm angeblich eine wichtige Rolle im Kampf gegen die 12 Monkeys verleiht.
Derweil versuchen Cassie und Aaron im Jahr 2015 zur Normalität zurückzukehren, da sie glauben, das Virus sei vernichtet worden. Plötzlich steht Cole in einer Buchhandlung vor ihnen und sagt, dass es noch nicht vorbei ist. Er benötigt ihre Hilfe, um Oliver Peters zu finden, der am tödlichen Virus gearbeitet hat. In Peters Wohnung entdecken Cassie und Cole eine Leiche, die mit Blütenblättern bedeckt ist – es handelt sich jedoch um den Ehemann von Peters, nicht um Peters selbst. Sie erkennen, dass die 12 Monkeys ihnen erneut vorausgekommen sind.
In Peters Haus finden sie jedoch ein Tagebuch mit Hinweisen auf das Jahr 1987 und einem Verweis auf den japanischen Nachtclub "White Dragon". Bevor Cole zurück ins Jahr 2043 reist, bittet er Cassie, weiterhin nach Peters zu suchen. Gemeinsam mit Aaron findet sie ihn schließlich, und Peters erklärt, dass die 12 Monkeys das Virus nach dessen Fertigstellung gestohlen haben.
Inzwischen hat Cole körperliche Folgen der vielen Zeitsprünge zu spüren bekommen und soll zurück im Jahr 2043 ein Rekonsolidierungsprogramm durchlaufen. Währenddessen sucht Whitley nach Ramse, um das gestohlene Serum zurückzuholen, und trifft dabei im Freizeitpark auf Elena. Eine Auseinandersetzung mit Whitleys Männern endet tragisch, als Elena versehentlich erschossen wird. Ramse ist außer sich vor Wut und entschlossener denn je, Jones' Mission zu sabotieren und Eingriffe in die Vergangenheit zu verhindern.
Er zwingt sich Zugang zu Jones' Labor und zwingt Dr. Adler, ihn ins Jahr 1987 zu schicken. Jones hat keine andere Wahl, als Cole ebenfalls ins Jahr 1987 zu schicken. Sollte Cole auf Ramse treffen, wird Ramse alles daran setzen, ihn von seinem Plan abzuhalten.
Leland Goines trifft sich in Tokio im Nachtclub "White Dragon" mit einem japanischen Geschäftsmann. Sie verhandeln über den Kauf einer über 1.000 Jahre alten Leiche aus dem Himalaya, die die Markridge-Gruppe für Forschungszwecke benötigt. Cole erscheint dort und versucht, den Deal zu verhindern, um das Virus an seinem Ursprung zu stoppen. Ramse tritt jedoch dazwischen, und es kommt zu einem Kampf. Cole wird dabei schwer mit einem Messer verletzt.
Jones erkennt im Jahr 2043, dass Cole 1987 in Lebensgefahr schwebt, und will ihn sofort ins Jahr 2015 bringen. Währenddessen wird Ramse verhaftet. Im Gefängnis erhält Ramse jahrelang Briefe von Olivia, einem wichtigen Mitglied der 12 Monkeys. Diese Briefe beeinflussen Ramses Persönlichkeit erheblich. Als er 1995 entlassen wird, holt Olivia ihn zurück nach Amerika. Dort wird er Zeuge eines Paradoxons, das alle Pflanzen rot färbt.
Olivia steht in engem Kontakt mit Jennifer Goines, die aus der psychiatrischen Anstalt geflohen ist. Sie überzeugt Jennifer, dass sie im Gegensatz zu Leland Goines glaubt, dass Jennifer nicht für den Tod der Markridge-Mitarbeiter verantwortlich ist. Olivia will für Jennifer die Mutter sein, die Leland ihr immer vorenthalten hat.
Senator Royce gibt 2016 seine Kandidatur für das Präsidentenamt bekannt, entlässt jedoch Aaron, da dieser eine Gefahr für seinen Wahlkampf darstellt. Als Aaron das Gespräch sucht, bietet Royce ihm eine Position als Leiter eines Forschungsprojekts an, das Überlebensprogramme für Katastrophensituationen entwickelt, an dem auch Olivia arbeitet.
Cassie bekommt davon nichts mit, denn plötzlich liegt Cole blutüberströmt auf dem Boden der Buchhandlung. Dank seiner Zeitreise nach Tokio hat er nun Informationen darüber, wer der Zeuge ist und warum die Monkeys ihnen stets einen Schritt voraus sind.
Cole, geschwächt von den vielen Zeitreisen, liegt im Jahr 2015 im Sterben. Daraufhin reist Cassie nach New York zu einer Adresse, die sie zwei Jahre später selbst Cole geben wird. Dort begegnet sie der jungen, schwangeren Physikerin Katharina Jones. Cassie bittet sie um Hilfe für Cole, doch Katharina glaubt ihr zunächst nicht. Erst als Cassie ihr Beweise über den Prototyp einer Seuche zeigt, den Katharina selbst entwickelt hat, wird sie neugierig und stimmt zu, Cassie zu begleiten.
Katharina sieht nur eine Möglichkeit, um Cole zu retten: Sie glaubt, ein Paradoxon herbeizuführen, indem Coles jetzige DNA auf seine ursprüngliche trifft. Gemeinsam suchen sie Matthew Cole, Coles Vater, und dessen fünfjährigen Sohn. Als Cassie von den 12 Monkeys spricht, erinnert sich Matthew, dass seine verstorbene Frau Marianne ihn immer vor ihnen gewarnt hat, und er beginnt zu kooperieren.
Sie nehmen dem jungen Cole Blut ab, doch bevor der erwachsene Cole es verwenden kann, erscheint plötzlich ein alter Mann mit einer Narbe im Gesicht. Cassie und Katharina flüchten mit dem kleinen Cole, während Matthew vor den Augen seines Kindes getötet wird. In letzter Sekunde kann sich der erwachsene Cole das Blut injizieren. Dies löst eine Explosion in der Buchhandlung aus, die ihm das Leben rettet und den alten Mann vertreibt. Das Paradoxon ist gelungen, doch als Folge kann Cole keine Zeitreisen mehr unternehmen.
Im Jahr 2043 verliert Katharina das Peilsignal von Cole und weiß nicht, ob er noch lebt. An der Zeitmaschine entdeckt sie rotes Efeu, eine Pflanze aus einer anderen Zeit, die sie sofort analysiert. Ihr bleibt jedoch keine Zeit für weitere Überlegungen, da Deacon plötzlich die Anlage mit einer Gruppe Zombies angreift …
Cassie und Cole wissen nun, dass Aaron sie an einen älteren Mann verraten hat. Sie können ihm nicht mehr vertrauen. Cole zwingt Aaron mit Gewalt, die Wahrheit zu sagen. Aaron gesteht, dass er für eine Frau namens Olivia arbeitet, die Hauptinvestorin von Markridge ist. Außerdem enthüllt er, dass das Projekt "Colorado" durch Ethan Seki finanziert wird, was in Wirklichkeit ein Deckname für Ramse ist. Um mehr zu erfahren, besuchen Cassie und Cole einen Vortrag von Jennifer, die nun Geschäftsführerin von Markridge ist. Sie hoffen, über Jennifer an Olivia heranzukommen.
Jennifer erklärt, dass sie alle Fehler ihres Vaters wiedergutmachen möchte. Sie plant, ausgestorbene Tiere durch Genmanipulation wiederzubeleben, um der Erde das zurückzugeben, was ihr gehört. Doch die Frage bleibt offen, ob sie wirklich nur diese guten Absichten hat oder noch andere, geheime Pläne verfolgt.
Im Jahr 2043 versuchen Deacon und die Zombies weiterhin, Zutritt zur Anlage zu bekommen. Im Jahr 2015 versuchen Cassie und Cole dasselbe. Während Cassie die Anlage erkundet, trifft Cole auf Ramse, der seine Rückreise ins Jahr 2043 plant. Ramse behauptet, dass es die Zeitmaschine ohne seine Hilfe gar nicht geben würde.
Um seinen Sohn zu retten, möchte Ramse die Zeitmaschine zerstören, was Cole mit allen Mitteln verhindern will, da dies Cassies Tod bedeuten würde. In der Anlage bricht eine Schießerei aus, bei der sowohl Ramse als auch Cassie schwer verletzt werden. Ramse erkennt, dass es für ihn keine Rettung mehr gibt und überlässt Cassie seinen Platz in der Zeitmaschine. Cole schickt Cassie ins Jahr 2043 zurück. Dort erwacht sie in dem Moment, als Jones die Hoffnungen aufgibt und die Anlage an Deacon übergeben will.