Nachdem Lilo und Stitch alle 625 Experimente, die Jamba erschaffen hat, zum Guten bekehrt haben, werden sie zusammen mit Jamba und Pliiklii für ihre Arbeit geehrt. Jamba erhält den Schlüssel zu seinem Geheimlabor zurück und darf legal an seinen Experimenten weiterforschen. Pliiklii wird Vorsitzender der Fakultät für Erdkunde an der Intergalaktischen Volkshochschule. Stitch erhält die Position des Kapitäns der galaktischen Armada und das Kommando über das Raumschiff GRS-9000. Lilo kehrt als Botschafterin des hohen Rates zur Erde zurück, um sich um die Experimente zu kümmern. Doch die Freunde sind nicht wirklich begeistert, da sie nun getrennt wären. Daher kehren sie erst einmal zur Erde zurück.
Doch Lilo merkt, dass ihre Freunde ihre Ehrungen annehmen möchten. Schweren Herzens lässt sie sie ziehen. Zum Abschied schenkt Lilo Jamba ihre Lieblingsplatte von Elvis, Pliiklii einen Stein und Stitch eine Tiki-Halskette. Stitch verspricht, sie immer zu tragen.
Kapitän Gantu bricht währenddessen zum Gefängnisasteroid K-37 auf, um Dr. Hans van Hamsterdam zu befreien und seine eigene Zukunft zu sichern. Enttäuscht lässt er 625 in seinem defekten Raumschiff zurück. Nach einigen Schwierigkeiten gelingt es ihm, van Hamsterdam zu befreien.
Stitch erhält seine erste Mission: Er soll van Hamsterdam und Gantu aufspüren und verhaften. Doch er vermisst Lilo sehr. Auch Jamba, der bereits an einem neuen Experiment arbeitet, vermisst seine Freunde, besonders Pliiklii. Dieser ist enttäuscht, als er erfährt, dass er an der Volkshochschule nur Mitglied des Aufsichtsrates ist und nicht unterrichten kann, woraufhin er sich so gefreut hatte.
Jamba wird von van Hamsterdam und Gantu überfallen und gezwungen, einen bösen Zwillingsbruder von Stitch zu schaffen. Dieses neue Experiment 629, genannt "Leroy", hat zerstörerische Kräfte und rotes Fell.
Als Stitch in Jambas Labor auftaucht, greift Leroy ihn an und besiegt ihn. Jamba und Pliiklii, der gekommen war, um sich mit Jamba auszusprechen, werden ebenfalls gefangen genommen. Pliiklii hatte vorher Jamba angerufen, aber Jamba wimmelte ihn auf Befehl seiner Geiselnehmer harsch ab. Van Hamsterdam erstellt mehrere Klone von Leroy und sperrt die drei Gefangenen in Pliikliis Mini-Van, der auf ein Wurmloch in Richtung Vulkanplanet programmiert ist. Anschließend kapern Leroy, van Hamsterdam und Gantu die GRS-9000 und setzen Kurs auf Planet Turo.
Lilo versucht auf der Erde vergeblich, Kontakt zu Stitch aufzunehmen. Cobra Bobo kann ihr nicht helfen, also sucht sie Gantus Schiff auf. 625, der jetzt den Namen "Roastbeef" trägt, hilft ihr, das Videophon zu reparieren. Als Lilos Anruf auf der GRS-9000 ankommt, gibt sich Leroy als Stitch aus. Doch Lilo bemerkt das Fehlen der Tiki-Halskette und erkennt den Betrug. Leroy zerstört daraufhin das Videophon.
Van Hamsterdam kommt auf die Idee, die anderen Experimente einzufangen, damit sie seinen Eroberungsplänen nicht mehr im Weg stehen. Gantu meldet sich freiwillig für diese Mission, wird aber von van Hamsterdam als Taugenichts abgewiesen. Leroy erhält den Auftrag. Auf der Erde überredet Lilo "Roastbeef", ihr zu helfen, das Schiff zu reparieren. Sie fliegen nach Planet Turo, um den hohen Rat zu informieren, dass Stitch in Schwierigkeiten ist.
Unterdessen erreichen Stitch, Jamba und Pliiklii das Wurmloch. Jamba hat die Idee, ein kleines Projektil in das Wurmloch zu werfen, um ihr Reiseziel zu ändern. Glücklicherweise hat Pliiklii den Stein dabei, den Lilo ihm geschenkt hat.
Leroy erreicht die Erde und gelingt es, mithilfe von Lilos Logbuch alle Experimente aufzuspüren und zu fangen. Als Lilo und "Roastbeef" auf Turo ankommen, müssen sie entsetzt feststellen, dass der hohe Rat von van Hamsterdams Klonarmee gestürzt wurde. Van Hamsterdam informiert sie, dass ihre Freunde zum Vulkanplaneten geschickt wurden, und Leroy meldet über Videophon, dass er alle Experimente gefangen genommen hat. Van Hamsterdam macht sich auf den Weg zur Erde, um die Experimente zu vernichten. Bevor er geht, entlässt er Gantu. Gedemütigt schließt sich Gantu Lilo und "Roastbeef" an. Nach einem Kampf mit einer Klon-Patrouille erscheint plötzlich Pliikliis Mini-Van mit Pliiklii, Jamba und Stitch. Sie fliehen gemeinsam zur Erde.
Dort hat Leroy die Experimente in ein Stadion gesperrt, wo van Hamsterdam sie mit einer Laserkanone töten will. Im letzten Moment zerstören Lilo und ihre Freunde die Kanone. Zusammen mit den Experimenten kämpfen sie gegen Leroy und seine Klone. Obwohl sie viele Klone besiegen, drohen sie zu verlieren. Zum Glück erinnert sich Jamba daran, dass er Leroy mit einer Schwachstelle versehen hat: das Lied "Aloha'oe". Als Lilo, Stitch und "Roastbeef" auf der Stadionbühne das Lied singen, werden Leroy und seine Klone lahmgelegt und fallen schließlich in Ohnmacht. Van Hamsterdam ist besiegt.
Der hohe Rat wird wieder eingesetzt. Jamba, Pliiklii und Stitch geben ihre Ehrungen zurück, da sie zur Erde und zu Lilo gehören. Gantu wird begnadigt und erhält das Kommando über die galaktische Armada zurück. "Roastbeef" wird Chef der Schiffsküche. Leroy, seine Klone und van Hamsterdam landen im Gefängnis. Der Film endet mit einem Gruppenfoto von Lilo und ihrer gesamten Ohana, zu der auch alle Experimente gehören.
Oliver Trebes
