Im Jahr 2018 benutzt Wade Wilson das Zeitreisegerät von Cable, um von seiner Zeitlinie, Earth-10005, nach Earth-616, der "heiligen Zeitlinie", zu reisen. Dort trifft er auf Happy Hogan und bittet darum, sich den Avengers anzuschließen, wird jedoch abgelehnt.
Sechs Jahre später hat Wade seine Karriere als maskierter Söldner Deadpool aufgegeben und arbeitet als Gebrauchtwagenverkäufer, nachdem er sich von seiner Freundin Vanessa Carlysle getrennt hat. Während seiner Geburtstagsfeier wird Wade von der Time Variance Authority (TVA) gefangen genommen und zu Mr. Paradox gebracht, der ihm einen Platz auf Earth-616 anbietet. Paradox enthüllt jedoch auch, dass Wades Zeitlinie aufgrund des Todes von James "Logan" Howlett, dem Anker seiner Zeitlinie, zu zerfallen beginnt.
Wade stiehlt Paradox' TemPad, um durch das Multiversum zu reisen und eine Logan-Variante zu finden, um seine Zeitlinie zu retten. Nach verschiedenen Begegnungen mit Logan-Varianten bringt Wade einen von ihnen zurück zur TVA. Dort erfährt er, dass dieser Logan sein Universum zerstört hat, bevor Paradox beide in das Nichts verbannt. Wade und Logan kämpfen, werden jedoch zusammen mit Johnny Storm gefangen genommen und zu Cassandra Nova gebracht. Logan erkennt sie als die Zwillingsschwester des X-Men-Anführers Charles Xavier. In Novas Versteck zeigt sie ihre Fähigkeit, die Gedanken der Menschen zu manipulieren, und erklärt ihre Vereinbarung mit der TVA, als Bandenführerin im Nichts zu bleiben. Sie tötet Johnny und versucht, Wade zu verunsichern, bis Alioth erscheint. Wade und Logan entkommen, bevor Alioth sie verschlingen kann.
Nach ihrer Flucht treffen Logan und Wade auf einen Wade-Variant namens Nicepool, der ihnen ein Auto gibt, um zu den Grenzlanden des Nichts zu fahren und sich der Widerstandsbewegung gegen Nova und ihre Truppen anzuschließen. Logan wirft Wade vor, sich nicht sicher zu sein, ob er Logans Zeitlinie wirklich reparieren kann. In den Grenzlanden treffen Wade und Logan auf die Widerstandsmitglieder Elektra Natchios, Blade, Remy LeBeau und X-23, die von Wade als die Anderen bezeichnet werden. Die Anderen wollen sich mit Wade und Logan zusammenschließen, um gegen Nova zu kämpfen, aber Logan weigert sich zunächst. Nach einem Gespräch mit X-23 über seine Unfähigkeit, die X-Men in seinem Universum zu retten, ändert er seine Meinung.
Wade, Logan und die Anderen konfrontieren Nova, die Logan geistig ausschaltet. Wade setzt ihr jedoch Juggernauts Helm auf, um ihre Kräfte zu blockieren. Pyro schießt auf Nova und entpuppt sich als Paradox' Schläferagent, der beauftragt wurde, sie zu töten. Logan überredet Wade, den Helm abzunehmen, um Nova heilen zu lassen. Im Gegenzug öffnet Nova mit einem Sling Ring eines Doctor Strange-Variants ein Portal, damit das Duo zu Wades Zeitlinie zurückkehren kann.
Auf Earth-10005 angekommen, entdecken Wade und Logan, dass Paradox den "Time Ripper" benutzt, ein von ihm entwickeltes Gerät, um Zeitlinien gnädig zu töten. Er plant, es ohne Erlaubnis seines Vorgesetzten auf Wades Zeitlinie anzuwenden. Nova erfährt dies schnell von dem getöteten Pyro, als sie durch ein weiteres Portal eintrifft und Paradox entführt. Wade und Logan kämpfen gegen das Deadpool Corps, eine Armee von Deadpool-Varianten, bis Nova die Kontrolle über den Time Ripper übernimmt, um aus Rache an Paradox alle Zeitlinien zu zerstören. Paradox erklärt Wade und Logan, dass einer von ihnen den Energiefluss des Time Ripper unter Einsatz seines Lebens unterbrechen kann. Mithilfe ihrer Körper als Leiter töten Wade und Logan Nova und zerstören den Time Ripper, überleben jedoch.
Hunter B-15 verhaftet Paradox. Auf Wades Bitte hin werden die Anderen in ihre jeweiligen Zeitlinien zurückgebracht, während Logan in Wades Zeitlinie bleiben darf, die nicht mehr zerfällt. Logan erhofft sich eine Änderung seiner Vergangenheit, aber B-15 erklärt ihm, dass seine Vergangenheit ihn zum Anker für Wades Zeitlinie macht und keine weitere Änderung nötig ist. Logan entscheidet sich für einen ruhigen Ruhestand. Vor seiner Abreise führt Wade Logan und Laura seinen Freunden vor. Angespornt von Logan versöhnt sich Wade schließlich mit Vanessa.
Oliver Trebes
