Wade Wilson, bekannt als Deadpool (Ryan Reynolds), arbeitet seit zwei Jahren erfolgreich als Söldner. Dank einer experimentellen Regenerationsmutation hat er beschleunigte Heilungskräfte, aber schwere Narben am ganzen Körper. Eines Tages verpasst er es, ein Ziel zu eliminieren, da dieser sich in einem Panikraum einschließt und Wade in Eile ist, zu seiner Freundin Vanessa (Morena Baccarin) zu kommen. Dies passiert am Tag ihres Jahrestages. Deadpool ist mittlerweile gut mit Dopinder (Karan Soni), einem Taxifahrer und part-time Kellner, befreundet. Dopinder träumt heimlich davon, selbst Söldner zu werden und fährt Deadpool zu seinen Einsätzen in den USA.
In der Nacht, als Wade und Vanessa beschließen, eine Familie zu gründen, spürt das Ziel, das Wade verfehlt hatte, sie auf und tötet Vanessa. Wade sorgt für blutige Rache und fühlt sich danach schuld an ihrem Tod. Sechs Wochen später versucht er, Selbstmord zu begehen, indem er sich in die Luft sprengt.
Vor dem Selbstmord verbringt Wade viel Zeit mit Weasel (T.J. Miller), seinem besten Freund und Besitzer einer Bar, in der viele Söldner verkehren. Wade lebt auch noch immer bei Blind Al (Leslie Uggams). In einer Vision im Jenseits sagt Vanessa ihm, dass seine Zeit noch nicht gekommen ist. Seine Körperteile werden von Colossus (Stefan Kapicic), einem X-Man mit der Fähigkeit, sich in organischen Stahl zu verwandeln, wieder zusammengesetzt. Als einziges Andenken an Vanessa bleibt ihm eine Blei-Skee-Ball-Münze.
Im X-Mansion beschließt Wade, sich den X-Men anzuschließen, um Heilung zu finden. Zusammen mit Colossus und Negasonic Teenage Warhead (Brianna Hildebrand) antwortet er auf einen Notruf. Sie treffen auf den jungen, instabilen Mutanten Russell Collins / Firefist (Julian Dennison) in einem Waisenhaus, das als "Mutant Reeducation Center" bekannt ist. Colossus hatte Wade während seiner Genesung gesagt, dass er niemanden töten dürfe. Schnell wird klar, dass der Waisenhausleiter (Eddie Marsan) und sein Personal Missbrauch betreiben. Wade tötet einen der Missbraucher, wird aber von Colossus daran gehindert, weiter zu töten. Beide, Wade und Russell, werden verhaftet und mit Kräften unterdrückenden Halsbändern ins Icebox-Gefängnis für Mutantenkriminelle gebracht. Russell teilt Wade seine Pläne mit, den grausamen Waisenhausleiter zu töten.
In der Zwischenzeit reist der kybernetische Soldat Cable (Josh Brolin) aus der Zukunft zurück, um den Jungen zu töten, bevor er zum Mörder wird. Cable bricht im Icebox ein und greift Russell an. Wade, dessen Halsband zerbrochen ist, versucht Russell zu verteidigen. Cable kann nicht verstehen, warum Wade nicht stirbt, obwohl er mehrfach tödlich getroffen wird. Nachdem er von Cable den Grund für seine Rückkehr erfährt, wirft Wilson ihn und sich selbst aus dem Gefängnis. Russell hört jedoch, wie Wade sagt, dass ihm der Junge egal sei.
Kurz vor dem Tod hat Wade erneut eine Vision von Vanessa, in der sie ihn überzeugt, Russell zu helfen. In der Zwischenzeit verbündet sich Russell im Gefängnis mit Juggernaut, einem riesigen Mutanten. Wade stellt ein Team namens X-Force zusammen, um Russell aus einem Gefangenentransport zu befreien und ihn vor Cable zu schützen. Die anderen Mitglieder der X-Force überleben den Angriff auf den Transport nicht, nur Wade und Domino bleiben übrig. Gemeinsam kämpfen sie gegen Cable, während Russell Juggernaut befreit, der ihm hilft, den Waisenhausleiter zu töten.
Cable willigt ein, mit Wade und Domino zusammenzuarbeiten, um Russells ersten Mord zu verhindern. Im Waisenhaus werden sie von Juggernaut überwältigt, während Russell den Leiter angreift. Colossus kommt schließlich, um Juggernaut abzulenken. Wade versucht vergeblich, Russell zu beruhigen, und wirft sich schließlich vor eine Kugel, die Cable auf den Jungen abfeuert. Wade trägt dabei das unterdrückende Halsband und stirbt, wobei er Vanessa im Jenseits wiedertrifft. Diese Aufopferung hält Russell davon ab, den Leiter zu töten, was die Zukunft verändert und Cables Familie rettet.
Cable nutzt den letzten Energieimpuls seines Zeitreisegeräts, um Wades Herz mit Vanessas Blei-Münze zu schützen. Dadurch überlebt Wade die Kugel. Russell hat weiterhin einen Sinneswandel, und der Waisenhausleiter wird von Dopinders Taxi überfahren.
In einer Mid-Credit-Szene reparieren Negasonic Teenage Warhead und Yukio (Shioli Kutsuna) Cables Zeitreisegerät für Wilson. Er nutzt es, um Vanessa und Peter zu retten, die Version von Deadpool aus "X-Men Origins: Wolverine" zu töten und Ryan Reynolds zu erschießen, bevor er die Rolle in "Green Lantern" annehmen kann.
Oliver Trebes
