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Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.
Die Kinderpsychologin Mary lebt seit dem Tod ihres Mannes zurückgezogen in einem ländlichen Teil von Neuengland fern der Zivilisation und kümmert sich aufopferungsvoll um ihren Sohn der seit einem Autounfall komplett gelähmt und deshalb pflegebedürftig ist. Ihr einziger Kontakt ist ihr Kollege Dr. Wilson mit dem sie gelegentliche Videochats führt. Als sie sich dazu entschließt, den Waisenjungen Tom bei sich zu Hause aufzunehmen, scheint sich endlich etwas Positives in ihrem Leben zu tun. Aber noch am ersten Abend verschwindet Tom, als ausgerechnet ein gefährlicher Schneesturm wütet. Fortan wird Mary zunehmend von Schlafproblemen und Albträumen heimgesucht. Nur wenig später geschehen seltsame und furchteinflößende Dinge in Marys Haus. Ob Tom wirklich tot ist?
Mountainbike-Star Joe reist mit seiner Freundin zu einem großen Rennen nach Chile. Während eines Trainings-Laufs treffen die beiden im Wald auf einen lebensgefährlich verletzten Mann, der an einem mysteriösen Virusleidet. Sie bieten ihre Hilfe an und geraten dabei ins Visier einer Gang brutaler Killer, die alles daran setzen, ein undurchsichtiges Geheimnis zu bewahren.