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Gerade als die Straßen wieder sicher scheinen, schlägt in Downtown Los Angeles ein Serienkiller zu und befriedigt seinen blutigen Fetisch: das Skalpieren junger Frauen.
Frank (Elijah Wood) ist der menschenscheue Besitzer einer Ladenwerkstatt für Schaufensterpuppen. Sein Leben ändert sich, als die junge Fotokünstlerin Anna (Nora Arnezeder) sein Geschäft betritt und um Hilfe bei einer Ausstellung bittet. Während allmählich eine Freundschaft zwischen beiden entsteht, entfesselt Anna unverhofft Franks manischen Zwang, Frauen zu töten und zu skalpieren.
Ein Jack the Ripper des 21. Jahrhunderts sorgt im heutigen Los Angeles für Angst und Schrecken. MANIAC ist das Remake des gleichnamigen Kultfilms von 1980, den viele als den spannendsten Slasher-Film aller Zeiten werten: eine intime, optisch gewagte, psychologisch komplexe und zutiefst erschreckende Reise in den alles vernichtenden Alptraum eines Serienkillers und seiner Opfer.
Der Neurowissenschaftler Lukas nimmt an einem Versuch teil, bei dem Informationen aus dem Gehirn der Koma-Patientin Aurora in sein eigenes übertragen werden. Das Experiment nimmt eine unerwartete Wendung: Lukas taucht immer tiefer in die Gedankenwelt der sinnlichen jungen Frau ein. In der surrealen Traumkulisse des Unterbewusstseins beginnen die beiden eine leidenschaftliche Beziehung. Besessen von dieser neuen Welt verheimlicht Lukas seine Entdeckung. Doch dann gerät das Experiment außer Kontrolle...
Seit Jahren sind Heather und ihr Vater Harry auf der Flucht, immer einen Schritt voraus vor finsteren und geheimen Kräften. Dennoch ist es eine Flucht, über die weder Heather noch Harry sprechen.