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Sam Bell ist der Mann im Mond, oder besser: Der einzige Mann auf dem Mond. Nach drei langen Jahren steht er kurz vor der Ablösung; seine monotone Wartungsarbeit hat der Astronaut längst über. Schließlich hat die Lunar Corporation, die die Energieprobleme der Erde mit einem Schlag gelöst hat, noch andere Mitarbeiter – Sam will nun bloß noch zurück zu Frau und Tochter. Doch als er plötzlich auf einen weiteren Mondbewohner stößt, dessen Präsenz sich selbst Bordcomputer Gerty nicht erklären kann, gerät Sam kurz vor seiner Rückkehr zur Erde in große Gefahr...
Die Handlung spielt im Jahr 2154. Die Erde ist durch endlosen Raubbau ökologisch am Ende. Die Ausbeutung hat sich auf fremde Welten verlagert. Auf dem sechs Millionen Lichtjahre entfernten Mond Pandora hat man massive Vorkommen eines besonders wertvollen Rohstoffes entdeckt. Doch Pandora ist bewohnt.
Die Astronauten Payton und Bower erwachen aus einem Tiefschlaf und finden sich an Bord eines riesigen Raumschiffs wieder. Ihre Erinnerung ist komplett ausgelöscht: Weder wissen sie, wie lange sie geschlafen haben, noch, warum sie hier sind. Doch ihnen bleibt nicht viel Zeit zum Überlegen, denn das Energiesystem des Raumschiffs steht kurz vor dem Zusammenbruch. Per Funk lotst Payton Bower durch enge Luftschächte zum Reaktor, damit er diesen reparieren kann. Schnell wird klar, dass die beiden nicht allein sind und sich in großer Gefahr befinden.
Im Jahr 1959 wird auf Anregung von Lucinda Embry, einer Schülerin einer neu eröffneten Grundschule, eine Zeitkapsel vergraben, in der die Schüler ihre Wünsche und Visionen für die Zukunft einschließen sollen, die sie in Form von Bildern gemalt haben. Als die Zeitkapsel 2009 wieder geöffnet wird, werden die Bilder unter den heutigen Schülern verteilt, nur Lucindas Aufzeichnungen landen bei dem jungen Caleb Koestler, der sich jedoch statt Bildern mehreren Seiten mit endlosen Zahlenreihen gegenüber sieht. Dessen Vater John, ein Astrophysiker, kann nach einer Weile die Kolonnen entschlüsseln und hält somit Aufzeichnungen über alle großen Katastrophen auf diesem Planeten der letzten 50 Jahre in den Händen. Nur drei stehen noch aus, doch die letzte wird den ganzen Planeten bedrohen...
Nick und Cassie haben übernatürliche Fähigkeiten. Nick kann Dinge mit seinen Gedanken bewegen, Cassie kann in die Zukunft schauen. Sie beide wurden mit diesen Begabungen geboren und wollen eigentlich nur normal leben. Die skrupellose Regierungseinheit Division versucht, Menschen wie sie zu kontrollieren und zu Soldaten für ihre dunklen Zwecke zu machen. Wer sich weigert, wird eliminiert. Nick und Cassie geraten zwischen die Fronten und müssen sich entscheiden. Fliehen oder kämpfen.
Der amerikanische Astronaut Captain Charles “Chuck” Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden – Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden “Rover” und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im “Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge” auf Planet 51 zu werden.