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Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.
Die alleinerziehende Mutter Renee wird auf offener Straße gekidnappt und in eine geheimnisvolle Einrichtung verschleppt. Dort führen mysteriöse Wissenschaftler medizinische Tests an ihr und an anderen Gefangenen durch. Unter Drogen gesetzt, wird sie nicht nur nach ihrer medizinischen Vergangenheit, sondern auch nach ihren schlimmsten Ängsten befragt. Wie ist sie hier gelandet? Warum wurde ausgerechnet sie für diese Experimente ausgesucht? Es gibt einen Grund für die Auswahl der Entführer, und der ist nicht menschlicher Natur…