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Die Biologiewissenschaftlerin Helen Barnes wird von der US-Regierung in streng geheimer Sache konsultiert. Unbekannte Flugobjekte haben die Erde erreicht und die Absicht der außerirdischen Gäste ist noch unklar. Als Abgesandter der unbekannten Rasse aus dem Weltraum erscheint der unterkühlte Klaatu - dieser soll über das Schicksal der Menschheit entscheiden, die durch ihren zerstörerischen Charakter eine Gefahr für ihren fruchtbaren Heimatplaneten darstellt. Da eine Gefährdung aller Arten des Planeten durch eine einzige Spezies nicht länger zu erdulden ist, wird die Auslöschung der Menschen in die Wege geleitet.
400 Jahre in der Zukunft, genauer im Jahre 2415, ist Æon Flux eine mysteriöse Attentäterin. Vier Jahrhunderte nach einem Virus, der fast die gesamte menschliche Rasse ausgelöscht hat, leben 5 Millionen Menschen in einer utopischen Stadt genannt Bregna. Æon kämpft um das Goodchild Regime zu vernichten, dass von ihrem Namensvetter und Herrschers von Bregna, Trevor Goodchild angeführt wird. Æon versucht Trevor Goodchild zu töten, doch kurz bevor offenbaren sich weitere Geheimnisse die entdeckt werden müssen und Verschwörungen die vereitelt werden müssen.
Es beginnt ohne erkennbare Vorwarnung. Es scheint aus dem Nichts zu kommen. Innerhalb von Minuten bricht eine Welle mysteriöser und grauenhafter Todesfälle über große amerikanische Metropolen herein, die sich jeder Erklärung entziehen und in ihrer schockierenden Destruktivität unvorstellbar sind. Was ist verantwortlich für diesen plötzlichen Zusammenbruch menschlichen Verhaltens? Ein neuer Terroranschlag, ein fehlgeschlagenes Experiment, eine teuflische biochemische Waffe, ein Virus der außer Kontrolle geraten ist? Und wie wird es übertragen? Über die Luft? Über das Wasser?...
In dieser Fortsetzung von “Alien Vs. Predator” wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.
Ende des 21. Jahrhunderts hat sich eine unter den Menschen eine Untergruppe gebildet, die sich durch einen gezüchteten Virus genetisch verändert hat. Die Betroffenen sind schneller, haben größere Ausdauer und sind intelligenter. Als man sie von den normalen Menschen trennt, steht die Welt am Rande eines Bürgerkriegs zwischen den beiden Gruppen mit dem Ziel, die "kranke Bevölkerung" auszulöschen. Der Film handelt von der Infizierten Violet, die einen neunjährigen Jungen beschützt, der von der Regierung als sehr gefährlich für die gesunde Bevölkerung eingestuft wurde.