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Das Jahr 2035: Die Erdoberfläche ist entvölkert, seit eine Virenepidemie die Menschheit 1996 fast gänzlich vernichtet hat. Die wenigen Überlebenden existieren in einem Unterwelt-System. Mit der Hoffnung auf ein besseres Leben schickt man den Sträfling Cole als Zeitboten ins Jahr der Katastrophe zurück, um den Ursprung der Apokalypse herauszufinden. Versehentlich gerät er zunächst ins Jahr 1990 und in eine Irrenanstalt. Dort warnt ihn der verwirrte Jeffrey vor den "12 Monkeys". Haben sie mit den Viren zu tun? Endlich im Jahr 1996, spürt Cole mit der Psychiaterin Kathryn diese Vereinigung auf und macht eine verblüffende Entdeckung...
Die Erde in nicht allzuferner Zukunft: Genetische Defekte können inzwischen schon bei der Geburt festgestellt werden, ebenso wie die voraussichtliche Lebenszeit des Neugeborenen. Wer genetisch nicht einwandfrei ist, wird zum Menschen zweiter Klasse ohne Chance auf sozialen Aufstieg, da sich die Mühe nicht lohnt. Vincent Freeman ist einer dieser Unglücklichen, der nur einen Traum hat: einmal für die Gattaca Corp. eine Arbeitsstelle im Weltraum antreten zu können. Um die Vorschriften zu umgehen, nimmt er die Identität eines begabten jungen Mannes an, den ein Unfall aller Chancen beraubt hat. Mit dessen Hilfe erträgt er chirurgische Eingriffe, um die Täuschung perfekt zu machen, immer in Angst, ein verlorenes Haar, eine Hautschuppe oder ein plötzlicher Urintest könnte die Wahrheit ans Licht bringen. Als er seinem Ziel immer näher kommt, verliebt er sich in seine Kollegin Irene.
Los Angeles 1999: Der Computerexperte Hannon Fuller hat sich eine virtuelle Computerwelt, das L.A. der dreißiger Jahre, geschaffen und lebt in dieser Welt parallel zu der eigenen. Die Server dieser Simulation befinden sich im dreizehnten Stock einer Computerfirma. In diese Server kann sich der Nutzer einloggen und das L.A. der 30er Jahre bei vollem Bewusstsein genießen, sowie mit den computergenerierten anderen Spielfiguren interagieren als wären es echte Menschen. Weil er im Diesseits eine Entdeckung gemacht hat, wird er, noch bevor er seinem Kollegen Douglas Hall etwas mitteilen kann, ermordet. Er lebt jedoch auf der anderen Seite, der Vergangenheit, weiter. Hall begibt sich in die Simulation um den Mord an seinem Freund aufzuklären. Dort trifft er auf die Barkeeperfigur Ashton, die etwas zu wissen scheint...
In Dallas wird ein Bürogebäude in die Luft gesprengt. Die FBI-Agenten Fox Mulder und Dana Scully - nach Schließung der X-Akten zur Anti-Terror-Einheit versetzt - versuchen, den Fall aufzuklären. Im Zuge der Ermittlungen lernen sie den Schriftsteller Dr. Kurtzweil kennen, der ihnen von einer großangelegten Verschwörung erzählt: Außerirdische planen gemeinsam mit der einflußreichen Organisation "Das Syndikat" die Übernahme der Erde. Und die Kolonisation, die sich mittels eines mutierten Virus ausbreitet, schreitet rapide voran...