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Da sie mit finanziellen Schwierigkeiten zu kämpfen hat, zieht die alleinerziehende Mutter Callie (Carrie Coon) mit ihren Kindern Trevor (Finn Wolfhard) und Phoebe (Mckenna Grace) auf das heruntergekommene Anwesen ihres verstorbenen Vaters in ein kleines Provinznest in Oklahoma. Der anfangs total genervte Trevor macht bald in den alten Hinterlassenschaften seines Großvaters die spannende Entdeckung einiger merkwürdiger Utensilien - Waffen und Gerätschaften, die wie sein Lehrer Grooberson (Paul Rudd) meint darauf deuten, dass sein Opa einst Mitglied der legendären, aber weitgehend vergessenen "Ghostbusters" war. Während Trevor und Phoebe damit beginnen, die Technik mit einigen neuen Klassenkameraden auszuprobieren, braut sich eine mystische Bedrohung unterhalb der verschlafenen Kleinstadt zusammen.
Leonardo, Donatello, Michelangelo und Raphael (Stimmen im Original: Nicolas Cantu, Micah Abbey, Shamon Brown Jr., Brady Noon) haben jahrelang in Abgeschiedenheit von der menschlichen Welt in der Kanalisation von New York gelebt. Warum? Die vier sind mutierte Schildkröten, die von ihrem Meister Splinter (Jackie Chan) unterrichtet und großgezogen wurden. Aber eigentlich wollen sie nur als normale Teenager akzeptiert werden. Mit heldenhaften Taten wollen sie die Herzen der New Yorker nun für sich gewinnen. Ihre neue Freundin, die Journalistin April O´Neil (Ayo Edebiri), hilft ihnen bei der Bekämpfung eines mysteriösen Verbrechersyndikats, angeführt vom Oberschurken Superfly (Ice Cube). Doch die mutierte Heldentruppe hat nicht damit gerechnet, plötzlich einer Armee von Mutanten gegenüberzustehen.