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Es ist zwei Jahre her, seit Leo Barnes (Frank Grillo) die Entscheidung getroffen hat, in der Purge Nacht nicht Rache an dem Mann zu nehmen, der seinen Sohn getötet hat. In seinem neuen Job als Sicherheitschef für Senatorin Charlie Roan (Elizabeth Mitchell) ist seine Mission, sie bei ihrer Kandidatur als Präsidenten zu schützen und die diesjährige Purge Nacht zu überleben, da sie die Purge abschaffen will, die nur auf die Armen und Unschuldigen abzielt. Doch schnell finden sie sich in der Nacht der Säuberung in einer Mischung aus Verrat und Regierungstruppen wider und müssen bis zum Morgengrauen um ihr Leben kämpfen oder sie werden für ihre Sünden gegen den Staat geopfert.
Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.