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Die tödliche Gefahr durch die ebenso grausamen wie geräuschempfindlichen Kreaturen ist noch immer allgegenwärtig und jeder kleinste Laut könnte ihr letzter sein. Evelyn (Emily Blunt) ist mit ihren Kindern Regan (Millicent Simmonds), Marcus (Noah Jupe) und dem Baby nun auf sich allein gestellt und die Familie muss ihren Alltag weiterhin in absoluter Stille bestreiten. Aber was passiert, wenn sie plötzlich gezwungen sind, ihr sicheres Zuhause zu verlassen, und auf andere Überlebende treffen? Haben sie nun, wo sie die Schwachstelle ihrer Gegner kennen, gemeinsam eine Chance? Eine lautlose Jagd beginnt …
1998, Raccoon City: Einst die florierende Heimat des Pharmariesen Umbrella, hat sich die Stadt im Mittleren Westen stark verändert. Der Exodus des Unternehmens hat den Ort regelrecht in den Tod gezwungen und in eine Geisterstadt verwandelt. Die größte Gefahr steht Raccoon City allerdings noch bevor, breitet sich doch eine merkwürdige Seuche aus, die die Bewohnnerinnen und Bewohner in aggressive Monster verwandelt. Die junge Claire Redfield versucht, den seltsamen Vorkommnissen auf den Grund zu gehen und vor allem Umbrellas Rolle darin aufzudecken. Zur selben Zeit untersucht ihr Polizisten-Bruder Chris in einem alten Anwesen vor den Toren der Stadt mit seiner Einheit das Verschwinden zweier Kollegen, das ebenfalls mit den Schrecken in Raccoon City verbunden ist...