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Ein junger, ehrgeiziger Manager wird beauftragt, den Vorstandsvorsitzenden der Firma von einem idyllischen aber mysteriösen ‚Wellness-Center‘ zurückzuholen, das sich an einem abgelegenen Ort in den Schweizer Alpen befindet. Schon bald vermutet er, dass die wundersamen Anwendungen des Spas nicht das sind, was sie zu sein scheinen.
Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.
Die Apokalypse, ausgelöst von der Umbrella Corporation, hat fast die gesamte Menschheit mit ihrem Virus infiziert und in mörderische Untote verwandelt. Alice, die auf der Suche nach weiteren Überlebenden ist, macht sich bereit, den skrupellosen Konzern endgültig zu vernichten. Sie begibt sich nach Los Angeles in der Hoffnung, dort für die letzten verbliebenen Menschen eine Oase des Friedens vorzufinden. Doch es ist zu spät! Auch hier haben sich bereits tausende Infizierte ausgebreitet und Alice und ihre Begleiter finden sich in einer scheinbar ausweglosen und tödlichen Falle wieder…
Der Kartenzeichner Jonathan Green macht sich im 18. Jahrhundert auf den Weg, um als Erster den kompletten Umfang der Erde zu vermessen. Nachdem er durch Transsylvanien und die Karpaten gereist ist, findet er sich jedoch bald verloren in einem kleinen Dorf inmitten von undurchdringlichen Wäldern wieder, in denen dichter Nebel Normalzustand zu sein scheint. Die Bewohner sehen anders als alle Leute aus, denen der Reisende jemals begegnet ist. Äußerlich ähneln die nicht gerade hilfsbereiten Menschen eher Piraten und sind zudem davon überzeugt, dass sie sich vor jedwedem Bösen beschützen können. Jonathan wird hingegen bald klar, dass eine düstere Macht schon längst von den Seelen der Bewohner Besitz ergriffen hat und nur darauf wartet, in die Welt hinauszuströmen.
Der tödliche T-Virus, den die Umbrella Corporation in die Welt gesetzt hat, breitet sich weiter aus und verwandelt die Weltbevölkerung in fleischfressende Untote. Alice ist wieder einmal die letzte Hoffnung für die Menschheit. Sie erwacht Mitten im Herzen der verborgensten Einrichtung von Umbrella und deckt mehr und mehr ihrer mysteriösen Vergangenheit auf, während sie immer tiefer in den Gebäudekomplex vordringt. Alice setzt ihre Jagd nach den Verursachern der Seuche fort, die sie von Tokio nach New York, Washington DC und Moskau führt. Sie gipfelt in einer erstaunlichen Enthüllung, die sie dazu bewegen wird alles zu Überdenken, was sie einst für wahr hielt. Unterstützt von neuen Gefährten und alten Freunden muss Alice um ihr Leben kämpfen, bis sie schließlich dieser gefahrvollen Welt, die kurz vor ihrer vollständigen Zerstörung steht, entfliehen kann. Der Countdown hat begonnen...