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Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.
Sherrif Carter verbringt eine gemütliche Nachtschicht in seinem Streifenwagen. Doch plötzlich rennt ein verwundeter Mann aus dem Wald ihm direkt vor die Motorhaube. Hilfsbereit wie er ist bringt Carter den blutenden Mann in das nahegelegene Krankenhaus, ohne zu wissen, was diese Geste für Folgen haben wird. Denn kurze Zeit später tauchen zwei geheimnisvolle Jäger auf, die dem Verletzten den Garaus machen wollen. Das ist aber erst der Anfang dieser unheilvollen Nacht: Schon bald können die Patienten und Angestellten nämlich kein Fuß mehr vor das Krankenhaus setzen, weil eine Schar in weiß gekleideter Gestalten mit scharfen Messern herumfuchtelt und jeden Fluchtversuch unterbindet. Als dann auch noch die ersten Menschen sich in gruselige Monster verwandeln, wird klar, dass die Hölle auf Erden ausbricht...