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In dieser Fortsetzung von “Alien Vs. Predator” wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.
Eigentlich dachten alle, dass die tödlichen Riesenspinnen ein für alle Mal besiegt waren. Doch das ändert sich, als in Florida eine neue Brut der feuerspuckenden Riesenspinnen an die Oberfläche befördert wird. Colton West, Schauspieler, bricht die Dreharbeiten ab, um seine Tochter aus der Spinnen-Hölle Floridas zu befreien. Zusammen mit seinem besten Kumpel, seiner Assistentin und einem Arsenal von Spezial-Waffen sagt er diesen achtbeinigen Monstern nun endgültig den Kampf an.
Eine britische Metropole in der nahen Zukunft: In der Neujahrsnacht detoniert in einem Nachtclub eine Bombe und tötet 236 Menschen. Durch die gewaltige Explosion wird ein geheimes ABC-Waffenarsenal der British Army unter der Stadt freigelegt. Um unangenehme Fragen zu vermeiden, wird in der Folgezeit im Radius von acht Kilometern eine Quarantäne-Zone um die Unglücksstelle errichtet und die dort lebenden Menschen evakuiert. Doch was ist wirklich passiert? Nach der Explosion glaubt Foto-Journalistin Jennifer Preston (Natalia Tena, "Game of Thrones", "Harry Potter") an ihren Mitbürgern ein merkwürdiges Verhalten zu beobachten. Seltsame Todesfälle häufen sich und über all dem schwebt die Frage, was die Regierung mit diesen Vorgängen zu tun haben könnte?
Clay Riddell ist geschäftlich in Boston und freut sich auf den Heimflug zu seiner Familie. Plötzlich und scheinbar aus dem Nichts verwandeln sich alle Handy-Nutzer von einem zum anderen Moment in blutrünstige, zombieähnliche Killer, die übereinander herfallen. Inmitten dieser apokalyptischen Zustände, können sich Clay, der ruppige U-Bahnfahrer Tom und die junge Alice in ein Hotel retten. Abgeschnitten von allen digitalen Kommunikationsmitteln, fassen die drei den Entschluss, sich zu Fuß auf die Suche nach Clays Familie zu machen. Gejagt von den mörderischen Horden wird ihr Weg durch die kalten Wälder Neuenglands zu einem blutigen Überlebenskampf, in dem an jeder Ecke der Tod lauert.
Eine junge Frau, die mit telepathischen und vielen anderen außergewöhnlichen Fähigkeiten geboren wurde, entkommt einem mächtigen Militärprogramm, das sie kontrollieren will. Agenten jagen sie, als sie versucht zu entkommen.