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Der Killer mit dem Ghostface kehrt zurück nach Woodsboro! Diesmal hat es der psychopathische Mörder auf eine Gruppe junger Menschen abgesehen, die in einer Verbindung zu den Opfern und Überlebenden der vorherigen Woodsboro-Attentate stehen. Ein Teenager nach dem anderen wird niedergemetzelt und die Geheimnisse der Kleinstadt rücken immer mehr ins Zentrum der Öffentlichkeit. Für die Überlebenden Sidney Prescott, Journalistin Gale Weathers und Ex-Sheriff Dewey ist die Rückkehr des Killers ein Auseinandersetzen mit der Vergangenheit. Ihnen bleibt keine andere Wahl, als wieder miteinander in Kontakt zu treten und weitere Morde zu verhindern. Ob die Regeln zum Überleben, die ihnen zuvor das Leben gerettet haben, noch weiterhin gültig sind, müssen Sidney und ihre Freunde bald am eigenen Leib erfahren.
Nachdem Dr. Rose Cotter Zeugin eines bizarren, traumatischen Vorfalls mit einem ihrer Patienten war, wird sie zunehmend mit erschreckenden und unerklärlichen Ereignissen konfrontiert. Eine bösartige, übernatürliche Kraft scheint fortan ihr Leben zu bestimmen und sie zu terrorisieren. Um zu überleben und dieser schrecklichen neuen Realität zu entkommen, muss sich Rose den Dämonen ihrer eigenen Vergangenheit stellen.
Eine junge Frau, die mit ihrer Sucht zu kämpfen hat, kommt in den Besitz eines uralten Rätselkastens, ohne zu ahnen, dass dieser dazu dient, die Cenobiten zu beschwören, eine Gruppe sadistischer übernatürlicher Wesen aus einer anderen Dimension.
Levi (Justin Benson) ist neu in Los Angeles. Nachbar John (Aaron Moorhead) ist schon so lange in der Stadt, dass ihn weder herumstreunende Kojoten noch Rauchschwaden der Waldbrände sonderlich beeindrucken. Sie freunden sich schnell an. Als sie wieder mal eine zusammen rauchen und in der karg ausgestatteten Wohnung von Levi übers Leben philosophieren, beginnt dessen Aschenbecher plötzlich auf mysteriöse Weise an zu schweben. Die Freunde sind fasziniert von dem rätselhaften Ereignis und beschließen, alles zu filmen und mit einer Doku zu Geld zu machen. Beim Versuch dem Übernatürlichen auf die Spur zu kommen, geraten John und Levi immer tiefer in einen gefährlichen Strudel wilder Verschwörungstheorien und seltsamer Phänomene. Sie sehen sich einer Welt gegenüber, in der sie Vorzeichen und Symbole eines nahenden Endes erkennen.
Als Laine gezwungen wird, mit ihrem Freund zu einem Horrorfestival zu reisen, beginnt sie, verstörende Visionen zu haben, die mit der urbanen Legende des Kriechers zusammenhängen. Als das Festival ankommt und die blutgetränkte Unterhaltung sich zu einem Rausch steigert, wird sie zum Mittelpunkt des Geschehens, während etwas Unheimliches herbeigerufen wurde.