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Auf einer ausrangierten Plattform im Meer haust Krank mit seinen geklonten Brüdern, Mademoiselle Bismuth und Irvin, dem Gehirn. Krank altert rasend schnell, weil er nicht träumen kann. Unterstützt von den Zyklopen entführt er die Kinder aus der Hafenstadt, um sich ihre Träume einzuverleiben. Doch als er das Baby Denrée entführt, machen sich der unglaublich starke One und die neunjährige Miette auf die Suche. Ein utopisch-apokalyptisches Abenteuer jenseits aller Vorstellungskraft beginnt.
Gloria (Anne Hathaway) verliert in Colossal ihren Job und ihren Verlobten Tim (Dan Stevens) und entschließt sich, ihr Leben in New York hinter sich zu lassen, um in ihre Heimatstadt zurückzuziehen. Dann tauchen allerdings Berichte auf, dass eine kolossale Eidechse das japanische Tokio zerstört und Gloria realisiert, dass sie auf wundersame Weise in Verbindung mit diesen weit entfernt stattfindenden Ereignissen steht. Verbunden durch die Kraft ihrer Gedanken, bemüht sie sich, eine weitere Zerstörung abzuwenden. Gleichzeitig versucht sie herauszufinden, warum ihre auf den ersten Blick so nichtige Existenz einen so weitreichenden Einfluss auf das Schicksal der Welt hat.