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Im Jahr 1976 erschüttert ein schweres Erdbeben die Region Tangshan und trennt die Schicksale der beiden bis dato unzertrennlichen Geschwister Fang Da und Fang Deng. Während Fang Da, der bei dem Unglück einen Arm verlor, mit der traumatisierten Mutter in eine andere Stadt zieht und die Schwester für tot hält, wird Fang Deng von einem freundlichen Rotarmistenpärchen adoptiert und wächst zu einer schönen, wenngleich verschlossenen jungen Frau heran. 2008 kommt es anlässlich des Erdbebens von Sichuan zum überraschenden Wiedersehen.
Der Rechtsanwalt Adam Ewing lernt 1850 mit einem Schiff die Ureinwohner des Südpazifik und ihre Unterdrückung kennen. Der Junge Musiker Robert Forbisher arbeitet 1931 an seinem Wolkenatlas-Sextett und wird dabei von Ewings Tagebuch inspiriert. Die Journalistin Luisa Rey ermittelt 1975 über eine vertuschte Fehlkonstruktion beim Bau eines Atomkraftwerks und erfährt dabei auch von Forbisher. Der Verleger Timothy Cavendish, der Luisa Reys Geschichte veröffentlichen will, wird in der Gegenwart irrtümlich in ein Altenheim eingewiesen. In der nahen Zukunft kämpft die junge Replikantin Sonmi-451, deren Lieblingsfilm die Verfilmung von Cavendishs Lebensgeschichte ist, für die Anerkennung ihrer Menschlichkeit. Schließlich spielt eine Episode in ferner Zukunft, in der die menschliche Zivilisation weitgehend wieder auf den Stand der Steinzeit zurückgefallen ist. Nur ein Hologramm mit den Aufzeichnungen Sonmis kündet von der lange vergangenen Zeit.
Basierend auf der gleichnamigen international gefeierten Sci-Fi-Reihe erzählt GHOST IN THE SHELL die Geschichte von Major, einem einzigartigen Mensch-Maschine-Hybriden, die in einer dystopischen Zukunft die Eliteeinheit Section 9 anführt. Auf ihrer Mission gegen die gefährlichsten Kriminellen und Extremisten sieht sich Section 9 mit einem Gegenspieler konfrontiert, dessen Ziel es ist, die fortgeschrittenen Cyber-Technologien des Konzerns Hanka Robotics zu vernichten.