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Man schreibt das Jahr 2019. Den Replikanten, künstlichen Menschen, ist bei Todesstrafe die Rückkehr zur Erde verboten. Doch trotzdem kehren eines Tages einige dieser Wesen zurück. Diese besondere Spezies verfügt über Kraft und Intelligenz mehrerer Menschen und ist von diesen kaum zu unterscheiden. Sie sollen unschädlich gemacht werden. Nur eine Spezialeinheit kann sie aufspüren: die Blade Runner. Eine atemberaubende Hetzjagd durch die futuristische Welt beginnt.
Der Rechtsanwalt Adam Ewing lernt 1850 mit einem Schiff die Ureinwohner des Südpazifik und ihre Unterdrückung kennen. Der Junge Musiker Robert Forbisher arbeitet 1931 an seinem Wolkenatlas-Sextett und wird dabei von Ewings Tagebuch inspiriert. Die Journalistin Luisa Rey ermittelt 1975 über eine vertuschte Fehlkonstruktion beim Bau eines Atomkraftwerks und erfährt dabei auch von Forbisher. Der Verleger Timothy Cavendish, der Luisa Reys Geschichte veröffentlichen will, wird in der Gegenwart irrtümlich in ein Altenheim eingewiesen. In der nahen Zukunft kämpft die junge Replikantin Sonmi-451, deren Lieblingsfilm die Verfilmung von Cavendishs Lebensgeschichte ist, für die Anerkennung ihrer Menschlichkeit. Schließlich spielt eine Episode in ferner Zukunft, in der die menschliche Zivilisation weitgehend wieder auf den Stand der Steinzeit zurückgefallen ist. Nur ein Hologramm mit den Aufzeichnungen Sonmis kündet von der lange vergangenen Zeit.
Basierend auf der gleichnamigen international gefeierten Sci-Fi-Reihe erzählt GHOST IN THE SHELL die Geschichte von Major, einem einzigartigen Mensch-Maschine-Hybriden, die in einer dystopischen Zukunft die Eliteeinheit Section 9 anführt. Auf ihrer Mission gegen die gefährlichsten Kriminellen und Extremisten sieht sich Section 9 mit einem Gegenspieler konfrontiert, dessen Ziel es ist, die fortgeschrittenen Cyber-Technologien des Konzerns Hanka Robotics zu vernichten.