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Gloria (Anne Hathaway) verliert in Colossal ihren Job und ihren Verlobten Tim (Dan Stevens) und entschließt sich, ihr Leben in New York hinter sich zu lassen, um in ihre Heimatstadt zurückzuziehen. Dann tauchen allerdings Berichte auf, dass eine kolossale Eidechse das japanische Tokio zerstört und Gloria realisiert, dass sie auf wundersame Weise in Verbindung mit diesen weit entfernt stattfindenden Ereignissen steht. Verbunden durch die Kraft ihrer Gedanken, bemüht sie sich, eine weitere Zerstörung abzuwenden. Gleichzeitig versucht sie herauszufinden, warum ihre auf den ersten Blick so nichtige Existenz einen so weitreichenden Einfluss auf das Schicksal der Welt hat.
Angesiedelt in einer postapokalyptischen Welt während des Dritten Weltkriegs kämpfen die USA, Großbritannien und Israel gemeinsam gegen den Iran, China und Russland. Im Zentrum des Geschehens stehen Chemiewaffen, die sämtliche Einwohner aller Länder auslöschen - mit Ausnahme eines Vaters, seiner Tochter und ihrer verhassten Nachbarn im Städtchen Bangor im US-Bundesstaat Maine, das von der weltweiten Verseuchung unberührt bleibt und sich nun mit ungebetenen Besuchern konfrontiert sieht.
Auf einer abgelegenen Insel stellt eine Gruppe Jugendlicher eines Morgens fest, dass alle Erwachsenen verschwunden sind. Doch die anfängliche Freude über die neu gewonnenen Freiheiten schlägt bald darauf in Angst und Panik um. Denn als die ersten Erwachsenen wieder auftauchen, sind sie von einer mysteriösen Krankheit befallen, die sie zu einer tödlichen Gefahr macht. Auf sich allein gestellt, versuchen die Jugendlichen, dem Grauen zu entkommen – nicht wissend, wie lange jeder von ihnen selbst von dem Virus verschont bleiben wird ...