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Der Rechtsanwalt Adam Ewing lernt 1850 mit einem Schiff die Ureinwohner des Südpazifik und ihre Unterdrückung kennen. Der Junge Musiker Robert Forbisher arbeitet 1931 an seinem Wolkenatlas-Sextett und wird dabei von Ewings Tagebuch inspiriert. Die Journalistin Luisa Rey ermittelt 1975 über eine vertuschte Fehlkonstruktion beim Bau eines Atomkraftwerks und erfährt dabei auch von Forbisher. Der Verleger Timothy Cavendish, der Luisa Reys Geschichte veröffentlichen will, wird in der Gegenwart irrtümlich in ein Altenheim eingewiesen. In der nahen Zukunft kämpft die junge Replikantin Sonmi-451, deren Lieblingsfilm die Verfilmung von Cavendishs Lebensgeschichte ist, für die Anerkennung ihrer Menschlichkeit. Schließlich spielt eine Episode in ferner Zukunft, in der die menschliche Zivilisation weitgehend wieder auf den Stand der Steinzeit zurückgefallen ist. Nur ein Hologramm mit den Aufzeichnungen Sonmis kündet von der lange vergangenen Zeit.
Ein junger Mann kommt ohne Gedächtnis in einem U-Bahn-Tunnel zu sich. Weder weiß er, wie er dort gelandet ist, noch kann er sich an seinen eigenen Namen erinnern. Doch noch während er orientierungslos und voller Fragen in der U-Bahn-Station umherirrt, versucht ein Polizist, ihn festzunehmen. Der Junge schafft es jedoch zu entkommen und begibt sich daraufhin zu einem Restaurant, dessen Namen er von einer Visitenkarte in seiner Hosentasche hat. Dort findet er schließlich ein Notizbuch, das ganz offensichtlich von ihm selbst stammt und Warnungen sowie Hinweise auf eine groß angelegte Verschwörung beinhaltet. Wenig später taucht im selben Lokal eine junge Frau auf, die sein Schicksal zu teilen scheint und sich mit ihm zusammentut. In ständiger Gefahr, versuchen die beiden, ihre finstere Vergangenheit zu entschlüsseln und herauszufinden, was mit ihnen geschehen ist