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Gloria (Anne Hathaway) verliert in Colossal ihren Job und ihren Verlobten Tim (Dan Stevens) und entschließt sich, ihr Leben in New York hinter sich zu lassen, um in ihre Heimatstadt zurückzuziehen. Dann tauchen allerdings Berichte auf, dass eine kolossale Eidechse das japanische Tokio zerstört und Gloria realisiert, dass sie auf wundersame Weise in Verbindung mit diesen weit entfernt stattfindenden Ereignissen steht. Verbunden durch die Kraft ihrer Gedanken, bemüht sie sich, eine weitere Zerstörung abzuwenden. Gleichzeitig versucht sie herauszufinden, warum ihre auf den ersten Blick so nichtige Existenz einen so weitreichenden Einfluss auf das Schicksal der Welt hat.
Leth Qohen ist zwar ein wahrhaftiges Computer-Genie, jedoch lebt er komplett zurückgezogen und einsam in der ausgebrannten Ruine einer alten Kapelle. In seiner Welt sind die sogenannten „Mancams“ die Augen und Ohren für die schattenhafte und sagenumwobene Figur des „Management“. Leth hat sich bewusst dazu entschieden, ein Einsiedlerleben zu führen, um an einem geheimen Projekt zu arbeiten, welches das Ziel hat, den Sinn der menschlichen Existenz zu erforschen oder dessen Abstinenz. Seine Zurückgezogenheit wird nur sporadisch von Besuchen einer Dame namens Bainsley unterbrochen, mit welcher er darauf meist virtuellen Sex hat, und von dem jungen Bob, der ihm bei seinem Projekt und der Lösung daran unterstützt. Bob hat einen speziellen Anzug entwickelt, mit dessen Hilfe Leth in sein eigenes Ich blicken kann. Gepaart mit seinem Talent für Technologie ist der Wissenschaftler somit in der Lage, seine eigene Seele zu untersuchen und zu dokumentieren.