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Dr. David Banner ist wieder auf der Flucht und reist auf der Suche nach Heilung durch die Vereinigten Staaten, kann sich jedoch wegen seiner regelmäßigen Verwandlungen in den Hulk nirgends lange aufhalten. Desillusioniert und am Ende seiner Kräfte sucht er im Norden des Landes Unterschlupf, nichts ahnend, dass die Stadt unter völliger Kontrolle des mächtigen Bösewichts Wilson Fisk ist. Als David Zeuge einer von Fisks Leuten versuchten Vergewaltigung wird, verwandelt er sich in den Hulk und schreitet ein. Kurz darauf wird er jedoch von der Polizei verhaftet und eingesperrt. Auf sein Gerichtsverfahren wartend, wird ihm der blinde Verteidiger Matt Murdock zur Seite gestellt. Gemeinsam verbünden sie sich für den alles entscheidenden Kampf gegen den mächtigen Unterwelt Boss...
Gloria (Anne Hathaway) verliert in Colossal ihren Job und ihren Verlobten Tim (Dan Stevens) und entschließt sich, ihr Leben in New York hinter sich zu lassen, um in ihre Heimatstadt zurückzuziehen. Dann tauchen allerdings Berichte auf, dass eine kolossale Eidechse das japanische Tokio zerstört und Gloria realisiert, dass sie auf wundersame Weise in Verbindung mit diesen weit entfernt stattfindenden Ereignissen steht. Verbunden durch die Kraft ihrer Gedanken, bemüht sie sich, eine weitere Zerstörung abzuwenden. Gleichzeitig versucht sie herauszufinden, warum ihre auf den ersten Blick so nichtige Existenz einen so weitreichenden Einfluss auf das Schicksal der Welt hat.
Leth Qohen ist zwar ein wahrhaftiges Computer-Genie, jedoch lebt er komplett zurückgezogen und einsam in der ausgebrannten Ruine einer alten Kapelle. In seiner Welt sind die sogenannten „Mancams“ die Augen und Ohren für die schattenhafte und sagenumwobene Figur des „Management“. Leth hat sich bewusst dazu entschieden, ein Einsiedlerleben zu führen, um an einem geheimen Projekt zu arbeiten, welches das Ziel hat, den Sinn der menschlichen Existenz zu erforschen oder dessen Abstinenz. Seine Zurückgezogenheit wird nur sporadisch von Besuchen einer Dame namens Bainsley unterbrochen, mit welcher er darauf meist virtuellen Sex hat, und von dem jungen Bob, der ihm bei seinem Projekt und der Lösung daran unterstützt. Bob hat einen speziellen Anzug entwickelt, mit dessen Hilfe Leth in sein eigenes Ich blicken kann. Gepaart mit seinem Talent für Technologie ist der Wissenschaftler somit in der Lage, seine eigene Seele zu untersuchen und zu dokumentieren.
Nach einem vernichtenden Atomkrieg mit radioaktivem Niederschlag, diversen Kriegen und Seuchen scheint das Aussterben der Menschheit unabwendbar. Seit über 15 Jahren wurde zudem kein einziges Kind mehr geboren. Die Überreste menschlicher Zivilisation leben in übers Land verteilten Höhlen oder unterirdischen Schutzräumen. Die Welt ist geprägt von Gewalt und Chaos; in der Ära der sogenannten „Neuen Depression“ bestimmen Resignation und Desillusionierung den Alltag.Die hochschwangere und verwitwete Sarah Stockwell lebt gemeinsam mit ihrer Mutter Margaret, die seit Jahren den Verlust ihres verschollenen Mannes nebst Sohn David betrauert, in dem Haus von Dr. Samuel Singleton. Irgendwann stößt der mystische Hausherr zu den beiden Frauen und bittet diese, einen sicheren Zufluchtsort aufzusuchen. Ferner prophezeit er den Beiden, dass sich die Welt mit der Geburt des Kindes ändern werde. Das Trio macht sich schließlich auf den Weg in eine riesige Höhle namens Spring-Fed Lake.