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Der eingebildete Löwe Alex, das vorlaute Zebra Marty, die ständig panische Giraffe Melman und die divenhafte Nilpferd-Dame Gloria sind die absoluten Stars im Zoo des New Yorker Central-Park. Doch Marty ist traurig: Zu sehr beschäftigt ihn der Gedanke an die Freiheit. Und als er eines Tages zufällig hinter den Fluchtversuch einiger Pinguine kommt, ist er kurz darauf verschwunden. Als sich alle vier Freunde nach einer tierisch rasanten Flucht durch das New Yorker U-Bahn-Netz, in Kisten verpackt auf einem Schiff wiederfinden, sind sie Martys Wunsch "Zurück in die Wildnis" unfreiwillig näher, als sie glauben: Vor der Küste der Insel Madagascar gehen sie erst über Bord, um gestrandet aus erster Hand zu erfahren, wie sich das wilde, neue Leben anfühlt.
Stitch (gesprochen von Chris Sanders) hat Albträume, dass er wieder zu seinem destruktiven Selbst zurückkehrt und dabei Lilo (gesprochen von Dakota Fanning) verletzt. Er erzählt Lilo von seinen Albträumen, und sie glaubt, dass Stitch Angst hat, wieder schlecht zu werden. Sie wohnen bei Lilos Schwester Nani (gesprochen von Tia Carrere). Auch Jumba und Wendy Pleakley (gesprochen von Kevin McDonald), ein Plorgonarian-Agent und Jumbas Assistent, leben bei ihnen.
Der kleine Roboterjunge Rodney Copperbottom ist eigentlich ein ganz normaler Junge aus der Nachbarschaft. Doch er ist hat zur Verblüffung seiner Eltern einen ungewöhnlichen Traum. Er möchte sein großes Idol Big Weld treffen und wie dieser ein genialer Erfinder werden. Auf den Spuren dieses Wunsches begibt er sich in die wilde Metropole Robot City, wo ein ganz anderer Wind weht, als Rodney es bislang gewohnt war. Hier hat der aalglatte Ratchet die Macht von Big Weld Industries an sich gerissen und vom eigentlichen Firmenchef Big Weld - Rodneys Idol - fehlt jede Spur. Um Big Weld zu finden und zu retten hat Rodney zahlreiche Abenteuer zu bestehen. Dafür braucht er nicht nur viel Mut und Erfindungsreichtum, sondern vor allem gute Freunde...