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John Rambo hat viele große Schlachten in seinem Leben geschlagen – nun soll endlich Schluss sein. Zurückgezogen lebt der Kriegsveteran inzwischen auf einer abgelegenen Farm in Arizona. Doch der einstige Elitekämpfer kommt nicht zur Ruhe. Als die Enkeltochter seiner Haushälterin Maria verschleppt wird, begibt sich Rambo auf eine Rettungsmission nach Mexiko. Schon bald sieht er sich dort einem der mächtigsten und skrupellosesten Drogenkartelle gegenüber. Die vielen Jahre im Kampf mögen Rambo gezeichnet haben, aber sie haben ihn nicht weniger gefährlich gemacht…
Henry Brogan ist ein Weltklasse-Attentäter, der sich in den Ruhestand begeben will. Da setzt sein ehemaliger Vorgesetzter Clay Verris plötzlich einen gefährlichen Assassinen auf ihn an, der sich als Henrys eigener, im Geheimen erzeugter und vor allem viel jüngerer Klon (ebenfalls Smith, aber aus dem Computer) entpuppt. Es entbrennt ein ebenbürtiges Duell zwischen dem menschlichen Original und seiner Kopie, in dem beide immer den nächsten Schritt des jeweils anderen zu kennen scheinen. Brogan wird dabei von der Regierungsagentin Danny Zakarweski und seinem Kollegen Baron beim Überleben unterstützt, während sein Klon in eine Identitätskrise stürzt. Werden die Profi-Killer den tödlichen Teufelskreis durchbrechen können, den der undurchsichtige Verris in Gang gesetzt hat?