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Leonardo, Donatello, Michelangelo und Raphael (Stimmen im Original: Nicolas Cantu, Micah Abbey, Shamon Brown Jr., Brady Noon) haben jahrelang in Abgeschiedenheit von der menschlichen Welt in der Kanalisation von New York gelebt. Warum? Die vier sind mutierte Schildkröten, die von ihrem Meister Splinter (Jackie Chan) unterrichtet und großgezogen wurden. Aber eigentlich wollen sie nur als normale Teenager akzeptiert werden. Mit heldenhaften Taten wollen sie die Herzen der New Yorker nun für sich gewinnen. Ihre neue Freundin, die Journalistin April O´Neil (Ayo Edebiri), hilft ihnen bei der Bekämpfung eines mysteriösen Verbrechersyndikats, angeführt vom Oberschurken Superfly (Ice Cube). Doch die mutierte Heldentruppe hat nicht damit gerechnet, plötzlich einer Armee von Mutanten gegenüberzustehen.
1998, Raccoon City: Einst die florierende Heimat des Pharmariesen Umbrella, hat sich die Stadt im Mittleren Westen stark verändert. Der Exodus des Unternehmens hat den Ort regelrecht in den Tod gezwungen und in eine Geisterstadt verwandelt. Die größte Gefahr steht Raccoon City allerdings noch bevor, breitet sich doch eine merkwürdige Seuche aus, die die Bewohnnerinnen und Bewohner in aggressive Monster verwandelt. Die junge Claire Redfield versucht, den seltsamen Vorkommnissen auf den Grund zu gehen und vor allem Umbrellas Rolle darin aufzudecken. Zur selben Zeit untersucht ihr Polizisten-Bruder Chris in einem alten Anwesen vor den Toren der Stadt mit seiner Einheit das Verschwinden zweier Kollegen, das ebenfalls mit den Schrecken in Raccoon City verbunden ist...