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Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.
Frank, Joe, Marvin und Victoria sind Top-Agenten der CIA im Ruhestand. Jedoch macht sie das Wissen, welches sie während ihrer aktiven Zeit erhalten haben, nun zu den Top-Zielen ihres ehemaligen Arbeitgebers. Noch einmal muss sich die alte Riege zusammentun und all ihre Erfahrung nutzen, um der tödlichen Bedrohung immer einen Schritt voraus zu sein. Ihr Ziel ist es, in das CIA Hauptquartier einzubrechen und eine der größten Verschwörungen auf höchster Ebene aufzudecken.