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Leonardo, Donatello, Michelangelo und Raphael (Stimmen im Original: Nicolas Cantu, Micah Abbey, Shamon Brown Jr., Brady Noon) haben jahrelang in Abgeschiedenheit von der menschlichen Welt in der Kanalisation von New York gelebt. Warum? Die vier sind mutierte Schildkröten, die von ihrem Meister Splinter (Jackie Chan) unterrichtet und großgezogen wurden. Aber eigentlich wollen sie nur als normale Teenager akzeptiert werden. Mit heldenhaften Taten wollen sie die Herzen der New Yorker nun für sich gewinnen. Ihre neue Freundin, die Journalistin April O´Neil (Ayo Edebiri), hilft ihnen bei der Bekämpfung eines mysteriösen Verbrechersyndikats, angeführt vom Oberschurken Superfly (Ice Cube). Doch die mutierte Heldentruppe hat nicht damit gerechnet, plötzlich einer Armee von Mutanten gegenüberzustehen.
Die Vereinigten Staaten im Wilden Westen von 1869: Die beiden Regierungsagenten James West und Artemus Gordon werden vom US-Präsidenten damit beauftragt das mysteriöse Verschwinden von Amerikas Top-Wissenschaftlern aufzuklären. Gemeinsam mit dem Lokführer Coleman und der unbekannten Schönheit Rita Escobar fahren sie auf der Suche nach den Vermissten in einem Spezial-Zug durch die Prärie. Es dauert nicht lange, bis sie auf den Drahtzieher der Entführungen stoßen: Der wahnsinnige Millionär Dr. Arliss Loveless. Der verrückte Erfinder, der durch eine Kriegsverletzung an einen dampbetriebenen Rollstuhl gefesselt ist, plant mit seinen futuristischen Waffen die USA zu zerstören und das Land anschließend unter den ehemaligen Kolonialmächten aufzuteilen. Nur James und Artemus können den Exzentriker jetzt noch aufhalten...