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Wichita (Emma Stone), Little Rock (Abigail Breslin), Columbus (Jesse Eisenberg) und Tallahassee (Woody Harrelson) sind zurück und schlagen sich weiter durch eine Welt, die nach einer Zombieapokalypse brachliegt. Das hat auch so seine Vorteile, kann man es sich nun im verwaisten Weißen Haus gemütlich machen. Doch die bunte Truppe wird auch vor Herausforderungen gestellt, helfen ihre selbst aufgestellten Regeln doch nicht in jeder Situation. Als Little Rock den Kiffer Berkeley (Avan Jogia) trifft und mit ihm durchbrennt, überredet Wichita die beiden Männer sie zu suchen. Dabei treffen sie nicht nur auf Zombies, die sich weiterentwickelt haben, sondern auch auf andere Überlebende. Vor allem aber müssen sie sich den wachsenden Problemen ihrer eigenen, bunt zusammengewürfelten, Zwangsfamilie stellen.
Im Kampf gegen das Böse kann es nur einen geben: Halbdämon Hellboy (David Harbour)! Mit geschärftem Schwert, glutroten Hörnern und legendärer Eisenfaust hat er diesmal eine ganz besonders apokalyptische Mission: Er muss die mächtige Hexe Nimue (Milla Jovovich) und das Monster Gruagach stoppen, die zusammen mit einer Reihe weiterer mythischer Wesen, Tod und Zerstörung unter die Menschen bringen wollen. Doch dafür brauchen sie Hellboy.