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Nachdem sie zwölf Jahre lang in einem komatösen Zustand gehalten wurde, erfährt die Vampirin Selene, dass sie Mutter einer ebenso alten Tochter namens Eve ist. Diese ist halb Vampir und halb Lykaner. Als Selene versucht den Mensch-Lykaner und vermeintlichen Vater Michael zu finden, muss sie feststellen, dass die Welt nicht die ist, die sie einmal war. Denn nun sind es die Menschen, die die größten Feinde der Vampire sind. Seitdem die Menschheit von der Existenz der Vampire und Lykaner weiss, versucht sie beide auszurotten. Um dies zu verhindern, ziehen Selene und ihre neue Familie alle Register und wollen zu diesem Zweck ihrem größten Gegner, der Organisation Antigen, das Handwerk legen, die mit dem Erschaffen von Super-Lykanern den Tod aller bedeuten würden.
Der tödliche T-Virus, den die Umbrella Corporation in die Welt gesetzt hat, breitet sich weiter aus und verwandelt die Weltbevölkerung in fleischfressende Untote. Alice ist wieder einmal die letzte Hoffnung für die Menschheit. Sie erwacht Mitten im Herzen der verborgensten Einrichtung von Umbrella und deckt mehr und mehr ihrer mysteriösen Vergangenheit auf, während sie immer tiefer in den Gebäudekomplex vordringt. Alice setzt ihre Jagd nach den Verursachern der Seuche fort, die sie von Tokio nach New York, Washington DC und Moskau führt. Sie gipfelt in einer erstaunlichen Enthüllung, die sie dazu bewegen wird alles zu Überdenken, was sie einst für wahr hielt. Unterstützt von neuen Gefährten und alten Freunden muss Alice um ihr Leben kämpfen, bis sie schließlich dieser gefahrvollen Welt, die kurz vor ihrer vollständigen Zerstörung steht, entfliehen kann. Der Countdown hat begonnen...
Als Neunjähriger wird Abraham Lincoln Zeuge, wie ein Vampir seine geliebte Mutter ermordet. Angetrieben von schwelenden Rachegedanken, entwickelt sich Abe als junger Mann unter den Fittichen des geheimnisvollen Henry Sturgess zum Axt schwingenden Vampirjäger, der die Bestien über seine versilberte Klinge springen lässt. Lincoln steigt in die Politik ein, wird 16. Präsident der Vereinigten Staaten und gewinnt im Bürgerkrieg gegen die Südstaaten, die mit den Blutsaugern gemeinsame Sache machen.