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Resident Evil: Vendetta ist der dritte Animationsfilm im Resident Evil Franchise. Diesmal gibt es ein Wiedersehen mit den aus den Spielen bekannte Leon S. Kennedy. Auch Chris Redfield und Rebecca Chambers. Resident Evil: Vendetta hat mit den Filmen um Alice (Milla Jovovich) zwar nichts zu tun, basiert aber grundlegend auf den Ereignissen von Resident Evil aus dem Jahr 2002
Es ist zwei Jahre her, seit Leo Barnes (Frank Grillo) die Entscheidung getroffen hat, in der Purge Nacht nicht Rache an dem Mann zu nehmen, der seinen Sohn getötet hat. In seinem neuen Job als Sicherheitschef für Senatorin Charlie Roan (Elizabeth Mitchell) ist seine Mission, sie bei ihrer Kandidatur als Präsidenten zu schützen und die diesjährige Purge Nacht zu überleben, da sie die Purge abschaffen will, die nur auf die Armen und Unschuldigen abzielt. Doch schnell finden sie sich in der Nacht der Säuberung in einer Mischung aus Verrat und Regierungstruppen wider und müssen bis zum Morgengrauen um ihr Leben kämpfen oder sie werden für ihre Sünden gegen den Staat geopfert.
Vor 2.000 Jahren wurde die ägyptische Prinzessin Ahmanet tief unter der Erde eingesperrt – aus gutem Grund! Denn wie Expertin Jenny Halsey aus Hieroglyphen entziffert, war Ahmanet als Anwärterin auf den Königsthron zu machtgierig und böse. Durch Mumifizierung und eine meterdicke Sandschicht sollte die Welt vor der Macht der Geschassten geschützt werden, doch nun wurde ihr Grab durch eine Bombenexplosion freigelegt und die Mumie ist erwacht. Ahmanet bahnt sich den Weg aus ihrem düsteren Grab hinein in unsere Gegenwart, in der es am Schatzsucher Nick Morton ist, Unheil von der gesamten Menschheit fernzuhalten. Über die Jahrhunderte hinweg hat sich in der Mumie unermessliche Wut und Bosheit angestaut und sie dürstet nach Rache. Nick und Jenny nehmen den Kampf auf, in den sich auch Dr. Henry Jekyll und dessen mysteriöse Geheimorganisation einmischen…