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In The Meg wird ein Tiefsee-Unterwasserfahrzeug, das Teil eines internationalen Meeresbeobachtungsprogrammes ist, von einer riesigen, ausgestorben geglaubten Kreatur angegriffen. Nun liegt das Boot manövrierunfähig im tiefsten Graben des Pazifik – und die Crew ist darin gefangen. Als ihm die Zeit davonzulaufen droht, engagiert ein visionärer chinesischer Meeresforscher (Winston Chao) gegen den Willen seiner Tochter Suyin (Li Bingbing) den Taucher Jonas Taylor (Jason Statham), der Experte für Rettungsaktionen in der Tiefsee ist. Er soll die Crew – und das Meer selbst – vor einer unaufhaltsamen Bedrohung retten: einem prähistorischen, über 20 Meter großen Hai, einem Megalodon. Was niemand ahnt: Jahre zuvor war Taylor schon einmal dieser furchterregenden Kreatur begegnet. Jetzt, zusammen mit Suyin, muss er sich seinen Ängsten stellen und sein Leben riskieren, um die eingeschlossenen Menschen zu retten – und dabei noch einmal dem größten und schrecklichsten Raubtier aller Zeiten gegenübertreten.
Firmenboss Mason Kitteridge (Kelsey Grammer) ist hinter einer seltenen Blume her, die besondere Regenerationskräfte haben soll. Doch bei der Suche danach ist sein Wissenschaftler Luke (Chun Wu) spurlos in einem antiken Labyrinth in der Wüste Chinas verschwunden. Lukes Schwester Jia (Bingbing Li), eine Expertin für giftige Tiere, macht sich mit Kitteridge auf eine Rettungsmission, zu der unter anderem auch ehemalige Teammitglieder von Luke wie der muskelbepackte Sanitäter Ridley (Kellan Lutz) gehören. Immer tiefer dringen sie in das antike Labyrinth vor, wo sie sich bald uralter chinesischer Magie entgegenstellen müssen und mit einem Schwarm tödlicher, menschenfressender Spinnen konfrontiert werden. Um zu entkommen, müssen sie das Geheimnis hinter den übermäßig mächtigen und intelligenten Tieren enthüllen…