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Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.
Die Welt, wie wir sie einst kannten, existiert nicht mehr: Horden seelenloser Vampire haben die menschliche Zivilisation praktisch ausgelöscht. Nachdem die monströsen Kreaturen unter der Leitung einer enigmatischen Führerin die Familie von Martin (Connor Paolo) töten, schwört dieser Rache. Unterstützung erhofft er sich von seinem ehemaligen Mentor, dem namenlosen Vampirjäger Mister (Nick Damici), den er vor zehn Jahren das letzte Mal sah. Auf der gefährlichen Suche nach dem kampferprobten Einzelgänger trifft Martin nicht nur auf hungrige Blutsauger, sondern auch auf kannibalistische Außenseiter und durchgedrehte Freaks …