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Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.
In einer nicht allzu weit entfernten Zukunft hat ein bedrohliches Virus die Infizierten in Zombie-ähnliche Kreaturen verwandelt und eine Pandemie unaussprechlichen Ausmaßes ausgelöst: Die moderne Zivilisation, wie wir sie kennen, existiert nicht mehr. Um das Ende der Menschheit zu verhindern, sucht die ambitionierte Ärztin Lauren nach einem Heilmittel gegen das verheerende Virus. Begleitet wird sie von ihrem Team, bestehend aus Gunner. Denise und Wheeler. Zusammen machen sie sich im luftdichten Anzug auf in bereits verseuchte Gebiete, in der Hoffnung, dort einen Anhaltspunkt für ein Heilmittel zu finden. Ihre Aktionen werden dabei von einer Kamera gefilmt. Doch die Gruppe ist nicht gewappnet für das, was sie zu sehen bekommen. Mit ihrer Rettungsaktion begeben sie sich außerdem zunehmend in Gefahr und setzen damit das Schicksal der Menschen aufs Spiel.
Als es zu einem Ausbruch einer seltsamen Viruserkrankung in einem Safari-Zoo in Los Angeles kommt, fallen die Tiere der sich rapide ausbreitenden Epidemie reihenweise zum Opfer. Den verantwortlichen Parkmitarbeitern gelingt es weder die Ursache der Erkrankung zu bekämpfen noch die toten Tierkadaver wegzuschaffen, bevor etwas Unfassbares passiert: Die gestorbenen Tiere kehren als seelenlose und angriffslustige Bestien aus dem Reich der Toten zurück - mit dem Ziel alles Lebendige auszumerzen. Die Angestellten versuchen verzweifelt zu verhindern, dass die Zombie-Tiere aus dem Zoo ausbrechen und Jagd auf die Bewohner der Großstadt machen. Doch wie sollen sie den untoten Wesen dauerhaft standhalten?
In der eisigen Kälte der Arktis harren einige Wissenschaftler um David (Edward DeRuiter) und Tracy (Jenna Parker) zu Forschungszwecken in einer Station in Grönland aus. Plötzlich verschwinden einige von ihnen im ewigen Eis. Die unerklärlichen Todesfälle werfen viele Fragen auf. Zunächst schieben sie die Schuld auf die Polarbären, die auf dem Eis leben und tragische Unfälle herbeigeführt haben könnten. Doch die Vermutung wird schnell wieder verworfen, als die Forscher gewaltige Biss-Spuren entdecken, die unmöglich von Bären stammen können. Die einheimischen Eskimos halten weiße Haie für die Täter. Die gigantischen Tiere durchbrechen den Erzählungen zufolge die Eisfläche, um Nahrung ausfindig zu machen. Nun wollen die Meeres-Monster ihre messerscharfen Zähne in die Wissenschaftler der Forschungsstation versenken…