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Fast 99 Prozent der Erdbevölkerung sind mittlerweile durch das todbringende T-Virus der "Umbrella Corporation" infiziert. Bis an die Zähne bewaffnet, treten Carlos, L.J., Claire, K-Mart und Nurse Betty die Flucht aus den zerstörten Städten an, in der Hoffnung noch weitere nicht infizierte Überlebende zu finden. Alice folgt dem Konvoi, bereit an der Seite ihrer Mitstreiter gegen die lauernden Untoten und düsteren Machenschaften der "Umbrella Corporatio" zu kämpfen. Doch dies ist nicht Alices einziger Kampf: Genetisch manipuliert von Dr. Isaacs Experimenten, kann sie sich selbst nicht mehr trauen. Ihr letzter Ausweg ist, die "Umbrella Corporation" endgültig zu vernichten.
200 Jahre nach ihrem Tod wird Ellen Ripley von skrupellosen Militär-Wissenschaftlern an Bord des terranischen Raumkreuzers U.S.M. Auriga wieder zum Leben erweckt: In einer Testreihe werden die Gene ihrer Überreste so oft geklont, bis es gelingt, sie und die Alien-Königin in ihrem Körper lebensfähig zu halten. Wider Erwarten überlebt sie den Eingriff, bei dem die Königin operativ aus dem Körper entfernt wird. Die Wissenschaftler wollen die xenomorphen Aliens für den militärischen Einsatz weiterzüchten. Zu diesem Zweck benötigen sie Wirtskörper, die ihnen von Weltraumpiraten in Form von entführten Kolonisten geliefert werden. Bald schon schlüpfen die ersten Aliens, die in vermeintlich ausbruchsicheren Käfigen untergebracht werden.
Angesiedelt in einer postapokalyptischen Welt während des Dritten Weltkriegs kämpfen die USA, Großbritannien und Israel gemeinsam gegen den Iran, China und Russland. Im Zentrum des Geschehens stehen Chemiewaffen, die sämtliche Einwohner aller Länder auslöschen - mit Ausnahme eines Vaters, seiner Tochter und ihrer verhassten Nachbarn im Städtchen Bangor im US-Bundesstaat Maine, das von der weltweiten Verseuchung unberührt bleibt und sich nun mit ungebetenen Besuchern konfrontiert sieht.
Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.
1998, Raccoon City: Einst die florierende Heimat des Pharmariesen Umbrella, hat sich die Stadt im Mittleren Westen stark verändert. Der Exodus des Unternehmens hat den Ort regelrecht in den Tod gezwungen und in eine Geisterstadt verwandelt. Die größte Gefahr steht Raccoon City allerdings noch bevor, breitet sich doch eine merkwürdige Seuche aus, die die Bewohnnerinnen und Bewohner in aggressive Monster verwandelt. Die junge Claire Redfield versucht, den seltsamen Vorkommnissen auf den Grund zu gehen und vor allem Umbrellas Rolle darin aufzudecken. Zur selben Zeit untersucht ihr Polizisten-Bruder Chris in einem alten Anwesen vor den Toren der Stadt mit seiner Einheit das Verschwinden zweier Kollegen, das ebenfalls mit den Schrecken in Raccoon City verbunden ist...
Sie ist mächtig. Sie ist intelligent. Und sie will die Erde übernehmen. Eine außerirdische Lebensform hat die Kontrolle über ein russisches Forschungsschiff an sich gerissen. Doch bevor sie ihre Besiedelungspläne durchführen kann, muss sie einen Virus auslöschen. Das Virus heißt Mensch. Nur eine Handvoll Glücksritter kann das Alien stoppen: Captain Everton, seine Navigatorin Kit, der Ingenieur Steve und der Rest der Crew fliehen auf hoher See vor einem Taifun. Doch ihre Flucht endet in Terror und Todesangst - die außerirdische Macht will die menschlichen Viren vernichten...