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Eigentlich wollte Doctor Strange nur seiner Ex-Freundin Christine zur Hochzeit gratulieren. Zum Feiern ist jedoch keine Zeit: Ein riesiges Monster droht, die Stadt in Schutt und Asche zu legen. Ziel des Wesens ist die Teenagerin America Chavez, welche die außergewöhnliche Gabe besitzt, zwischen Paralleluniversen reisen zu können. Zusammen mit dem Obersten Zauberer Wong versucht Strange das Mädchen zu beschützen und dafür zu sorgen, dass ihre mächtige aber zugleich gefährliche Fähigkeit nicht in die falschen Hände gerät.
Im abgelegenen Bloodstone Manor trifft sich eine Gruppe von Monsterjägern, die in einem gefährlichen Wettstreit um ein mächtiges Relikt kämpfen. Unter ihnen ist auch Jack Russell, den selbst ein düsteres Geheimnis umgibt: Ein alter Fluch lässt ihn regelmäßig zum Werwolf werden.
Nachden Thor sich den Guardians angeschlossen hat, wird der Staffelstab (bzw. Hammer) an seine Nachfolgerin und Ex-Freundin Dr. Jane Foster weitergereicht, die als weibliche Version des berühmten Donnergottes auftreten wird. Die Handlung basiert zum Teil auf der Comic-Storyline „The Mighty Thor“, in der eine krebskranke Jane Foster durch Thors Hammer Mjölnir die Fähigkeit erhält, zum Donnergott zu werden. Valkyrie soll unterstützen, den Bösewicht Gorr The God Butcher die Stirn zu bieten, der eine ernste Bedrohung darstellt.
Dr. Michael Morbius leidet an einer seltenen Blutkrankheit und experimentiert mit biochemischen Elementen, um sich selbst zu heilen. Er infiziert sich jedoch versehentlich mit einer vampirähnlichen Krankheit.