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Die Handlung spielt im Jahr 2154. Die Erde ist durch endlosen Raubbau ökologisch am Ende. Die Ausbeutung hat sich auf fremde Welten verlagert. Auf dem sechs Millionen Lichtjahre entfernten Mond Pandora hat man massive Vorkommen eines besonders wertvollen Rohstoffes entdeckt. Doch Pandora ist bewohnt.
Der Film ist ein Prequel des ersten Films und erzählt die Geschichte des Ursprungs der Lykaner. Lucian, der erste Lykaner, wird von Viktor, einer der drei Ältesten unter den Vampiren, großgezogen. Er schafft so die Lykaner, die sich die aristokratischen Vampire, genannt Death Dealer, als Sklaven halten. Viktors Tochter Sonja, eine rebellische junge Vampirin, hat eine heimliche Beziehung mit Lucian. Lucian will die grausame Unterdrückung seiner Rasse beenden und startet eine Revolution gegen Vampirkönig Viktor. Der Film zeigt die Geschichte bis zum Beginn des ersten Teils.
Larry (Ben Stiller) erreicht der Hilferuf von Miniatur-Cowboy Jedediah (Owen Wilson): Die Exponate im New Yorker Naturkundemuseum wurden durch Hologramme ersetzt und die Originale zur Archivierung ins Smithsonian Museum nach Washington D.C. geschickt. Doch bevor sie im Archiv verschwinden sollten, wurden sie versehentlich zum Leben erweckt, inklusive dem ägyptischen Herrschers Kahmunrah. Gemeinsam mit drei der gemeinsten Schurken der Geschichte - Iwan der Schreckliche, Napoleon und Al Capone - will der Pharao seine Armeen auf das Museum und danach auf die ganze Welt loslassen. Larry eilt nach Washington, um die Ordnung im Museum wiederherzustellen. Ihm zur Seite stehen alte Gefährten wie Präsident Roosevelt (Robin Williams), aber auch grandiose neue Freunde, darunter Einstein, Präsident Lincoln und allen voran die attraktive Pilotin Amelia (Amy Adams). Gemeinsam kämpfen sie eine Schlacht, die ihre letzte sein könnte... "Nachts im Museum 2" ist der erste Film, der im Smithsonian Museumskomplex gedreht werden durfte. Heraus kam eine rasante Abenteuerkomödie voller Action mit unglaublichen Effekten und einer der herzerfrischendsten Romanzen der Kinogeschichte.
Taxifahrer Jack Bruno kutschiert den lieben langen Tag Touristen den Las Vegas Strip rauf und runter. Das Ziel ist immer das gleiche: Planet Hollywood. Der Ex-Häftling, der früher für den hiesigen Mafia-Boss Autorennen bestritt, langweilt sich dabei zwar zu Tode, ist jedoch entschlossen auf dem rechten Weg zu bleiben. Eines Tages steigen zwei blonde Teenager in Jacks Taxi und drücken ihm 15.000 Dollar in die Hand, damit er sie zum „Witch Mountain“, dem titelgebenden magischen Berg, bringt.