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Resident Evil: Vendetta ist der dritte Animationsfilm im Resident Evil Franchise. Diesmal gibt es ein Wiedersehen mit den aus den Spielen bekannte Leon S. Kennedy. Auch Chris Redfield und Rebecca Chambers. Resident Evil: Vendetta hat mit den Filmen um Alice (Milla Jovovich) zwar nichts zu tun, basiert aber grundlegend auf den Ereignissen von Resident Evil aus dem Jahr 2002
US-Special-Agent Leon S. Kennedy schmuggelt sich in ein kleines osteuropäisches Land ein, um Gerüchten nachzugehen, nach denen bioorganische Waffen (BOW) im Krieg eingesetzt werden. Kurz nach seiner Infiltration ruft ihn die amerikanische Regierung zur sofortigen Rückkehr auf. Doch Leon will die Wahrheit wissen, ignoriert den Befehl und stürzt sich entschlossen in den Kampf, um weitere Tragödien durch die BOW zu verhindern...
Das magische Reich Lucis ist die Heimat des letzten verbliebenen Kristall der Welt, und das Reich von Niflheim ist entschlossen, es zu stehlen. König Regis von Lucis befehligt eine Elitetruppe von Soldaten: die Kingsglaive, die mit ihres Königs Magie kämpfen, um Lucis zu schützen. Zu einem Zeitpunkt, da die militärische Kräfte des Reiches schwinden, ist König Regis mit einem unmöglichen Ultimatum konfrontiert: Um seinen Sohn Noctis zu heiraten hat Nilfheim Prinzessin Lunafreya von Tenebrae entführt, um später das Land unter Niflheims Herrschafft zu stellen. Wenngleich der König der Hochzeit zustimmt, wird eines klar: das Reich vor nichts zurückschrecken, ihre hinterhältigen Ziele zu erreichen und nur die Kingsglaive können die Herrschaft noch verhindern.
Die junge Soldatin Deunan und ihr Cyborg-Partner Briareos kämpfen nach dem dritten Weltkrieg ums Überleben. Während eines Auftrags im kriegszerstörten New York treffen sie auf Iris und Olson, zwei Einwohnern der sagenumwobenen Stadt Olympus. Diese scheinen den Schlüssel zur Rettung der Menschheit in den Händen zu halten, doch der skrupellose Talos und der durchtriebene, selbsternannte Machthaber Two Horns verfolgen dunklere Ziele und durchkreuzen die Pläne der vier Freunde. Die tapfere Deunan und ihr Partner Briareos müssen das Leben von Iris und Olson um jeden Preis schützen, um der Menschheit ihre letzte Hoffnung auf eine bessere Welt zu bewahren.