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Der Ausbruch des tödlichen T-Virus liegt sechs Jahre zurück, die üble Umbrella Corporation, die hinter den furchtbaren Ereignissen steckte, wurde von der US-Regierung aufgelöst. Wir schreiben das Jahr 2004 und Leon S. Kennedy, der junge Polizist aus Raccoon City aus Resident Evil 2, arbeitet jetzt für die US-Regierung und hat einen geheimen Auftrag zu erledigen: Er soll die Entführung der Tochter des Präsidenten aufklären und seine Nachforschungen haben ihn an einen geheimnisvollen Ort in Westeuropa geführt. Dort stößt Leon auf unvorstellbare Gräuel und muss herausfinden, wer – oder was – sich hinter diesem Alptraum verbirgt.
Sieben Jahre nach der Tragödie von Racoon City bringt ein Zombie-Angriff auf den Flughafen von Harvardville den Spezial-Agenten Leon S. Kennedy und die furchtlose Claire Redfield wieder zusammen. Doch dieser Vorfall ist nur der Anfang einer lebensgefährlichen Jagd nach dem Terroristen Curtis, der in Racoon City seine ganze Familie verloren hat und nun nach Rache sinnt. Nur wenige Eingeweihte wissen, dass bei WillPharma der G-Virus gelagert wird, der Menschen zu Monstern macht. Curtis schafft es, in die Hochsicherheitszone einzudringen und sich den Virus selbst zu injizieren. Können Claire und Leon den Amoklauf aufhalten,bevor sich die Geschichte wiederholt?