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Scrat stößt bei seiner endlosen Jagd nach der unerreichbaren Nuss in neue Dimensionen vor. Er wird ins Universum katapultiert, wo er versehentlich kosmische Kettenreaktionen auslöst, in deren Folge die Gefahr besteht, dass sich die Ice Age-Welt verändert oder gar zerstört wird. Sid, Manny, Diego und der Rest der Herde verlassen notgedrungen ihre Heimat und begeben sich auf eine Reise voller Spaß und Abenteuer. Dabei durchqueren sie exotische Länder und begegnen einer Vielzahl von neuen schillernden Charakteren.
Die Teenage Mutant Ninja Turtles treten aus dem dunklen Schatten der Kanalisation von New York heraus und befinden sich im offenen Kampf gegen Bösewicht Shredder (Brian Tee). Dieser bekommt diesmal Unterstützung von den Bösewichten Bebop und Rocksteady. Neben der sexy und bezaubernden Reporterin April O’Neil (Megan Fox) stehen unseren vier tapferen Helden außerdem der schlagfertige Rächer Casey Jones (Stephen Amell) zur Seite.
Diese sechs Kinder sind keine durchschnittlichen Kinder. Ihre Namen sind Max (14), Fang (14), Iggy (14), Nudge (11), Gazzy (8) und Angel (6). Sie sind menschliche Hybride, denn ihrer menschlichen DNA wurde 2 % Vogel-DNA hinzugefügt. Mit Hilfe ihres Betreuers (Jeb Batchleder) ist es ihnen gelungen, aus dem Labor, welches sie „Die Schule“ nennen, zu entkommen und seitdem leben sie in den Bergen, auch nachdem Jeb stirbt. Als aber die Wärter der Schule, die zur Hälfte Wölfe sind, Angel entführen, begibt sich der Rest der Gruppe auf eine abenteuerliche Reise, um sie zurück zu bekommen. Auf ihrem Weg werden ihre mysteriöse Vergangenheit und auch einige erstaunliche Geheimnisse offenbart...