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So haben sich die begeisterten Science-Fiction-Fans Graeme (Simon Pegg) und Clive (Nick Frost) ihren Erstkontakt mit einem Alien nicht vorgestellt: Auf ihrer Pilgerfahrt zur legendären Area 51 steht plötzlich der kleine grüne Klugscheißer Paul (gesprochen von Bela B.) vor ihnen. Paul ist ein Alien und hat die letzten 60 Jahre auf einer streng geheimen Militärbasis der Amerikaner abgehangen. Doch dann bricht er aus dem Lager aus und besteigt das erstbeste Gefährt, das er findet – ein Wohnmobil, in dem die Erdlinge Willy und Clive unterwegs sind. Natürlich helfen die beiden UFO-Freaks dem flüchtigen Außerirdischen, der ihr Universum für immer verändert und sie vielleicht sogar zu intergalaktischen Helden macht. Nun haben sie ein Alien am Hals und Bundesagenten im Nacken. Ausserdem ist da noch der fanatische Vater eines jungen Mädchens, das sie versehentlich entführt haben.
Scrat stößt bei seiner endlosen Jagd nach der unerreichbaren Nuss in neue Dimensionen vor. Er wird ins Universum katapultiert, wo er versehentlich kosmische Kettenreaktionen auslöst.
Die Teenage Mutant Ninja Turtles treten aus dem dunklen Schatten der Kanalisation von New York heraus und befinden sich im offenen Kampf gegen Bösewicht Shredder (Brian Tee). Dieser bekommt diesmal Unterstützung von den Bösewichten Bebop und Rocksteady. Neben der sexy und bezaubernden Reporterin April O’Neil (Megan Fox) stehen unseren vier tapferen Helden außerdem der schlagfertige Rächer Casey Jones (Stephen Amell) zur Seite.
Die humanoiden Schildkröten Leonardo, Michelangelo, Raphael, Donatello und ihr Meister, die humanoide Ratte Splinter, kämpfen gegen den bösen Shredder und seine Armee von Foot Soldiern. Unterstützt werden sie dabei von der furchtlosen Journalistin April O’Neil und ihrem Kameramann Vern Fenwick. Ihre wichtigsten Waffen sind dabei nicht nur ihre Ninja-Ausbildung samt Waffengebrauch, sondern auch ihr Witz und ihre tiefe brüderliche Verbundenheit, sowie die Energie, die sie aus ihrem täglichen Pizzaverzehr ziehen.
Diese sechs Kinder sind keine durchschnittlichen Kinder. Ihre Namen sind Max (14), Fang (14), Iggy (14), Nudge (11), Gazzy (8) und Angel (6). Sie sind menschliche Hybride, denn ihrer menschlichen DNA wurde 2 % Vogel-DNA hinzugefügt. Mit Hilfe ihres Betreuers (Jeb Batchleder) ist es ihnen gelungen, aus dem Labor, welches sie „Die Schule“ nennen, zu entkommen und seitdem leben sie in den Bergen, auch nachdem Jeb stirbt. Als aber die Wärter der Schule, die zur Hälfte Wölfe sind, Angel entführen, begibt sich der Rest der Gruppe auf eine abenteuerliche Reise, um sie zurück zu bekommen. Auf ihrem Weg werden ihre mysteriöse Vergangenheit und auch einige erstaunliche Geheimnisse offenbart...