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So haben sich die begeisterten Science-Fiction-Fans Graeme (Simon Pegg) und Clive (Nick Frost) ihren Erstkontakt mit einem Alien nicht vorgestellt: Auf ihrer Pilgerfahrt zur legendären Area 51 steht plötzlich der kleine grüne Klugscheißer Paul (gesprochen von Bela B.) vor ihnen. Paul ist ein Alien und hat die letzten 60 Jahre auf einer streng geheimen Militärbasis der Amerikaner abgehangen. Doch dann bricht er aus dem Lager aus und besteigt das erstbeste Gefährt, das er findet – ein Wohnmobil, in dem die Erdlinge Willy und Clive unterwegs sind. Natürlich helfen die beiden UFO-Freaks dem flüchtigen Außerirdischen, der ihr Universum für immer verändert und sie vielleicht sogar zu intergalaktischen Helden macht. Nun haben sie ein Alien am Hals und Bundesagenten im Nacken. Ausserdem ist da noch der fanatische Vater eines jungen Mädchens, das sie versehentlich entführt haben.
Donnerstag mittag, irgendwo in Großbritannien. Arthur Dent wird von seinem Kumpel Ford Prefect mit der schier unglaublichen Nachricht überrascht, dass die Erde gleich in die Luft gesprengt werden soll, um Platz für eine Weltraum-Umgehungsstraße zu schaffen! Den Schock noch nicht verarbeitet, befindet Arthur sich bereits auf einem Weltraumtransporter, als die Erde vor seinen Augen mit einem lauten Knall verdampft. Eine ungewisse Reise durch das Universum beginnt für die beiden, in dessen Verlauf auch der Reiseführer PER ANHALTER DURCH DIE GALAXIS keine wirklich schlüssige Antwort auf die Frage bringt, was Mäuse, pangalaktische Donnergurgler, Poesiewürdigungsstühle, Sens-O-Tape-Recorder und die magische Zahl 42 mit der ganzen Sache zu tun haben...
Der amerikanische Astronaut Captain Charles “Chuck” Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden – Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden “Rover” und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im “Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge” auf Planet 51 zu werden.
Gus Gorman (Richard Pryor) ist ein arbeitsloser Mann auf der Suche nach einem Job. Zu Beginn besucht Gus ein Arbeitsamt in Metropolis, um mehr Arbeitslosenversicherung zu beantragen. Er erfährt, dass er nach 28 Wochen ohne Arbeit nicht mehr anspruchsberechtigt ist. Während er sich eine Zigarette mit einem Streichholzbuch anzündet, sieht er eine Anzeige für eine Computerschule.