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Resident Evil: Vendetta ist der dritte Animationsfilm im Resident Evil Franchise. Diesmal gibt es ein Wiedersehen mit den aus den Spielen bekannte Leon S. Kennedy. Auch Chris Redfield und Rebecca Chambers. Resident Evil: Vendetta hat mit den Filmen um Alice (Milla Jovovich) zwar nichts zu tun, basiert aber grundlegend auf den Ereignissen von Resident Evil aus dem Jahr 2002
Angesiedelt in einer postapokalyptischen Welt während des Dritten Weltkriegs kämpfen die USA, Großbritannien und Israel gemeinsam gegen den Iran, China und Russland. Im Zentrum des Geschehens stehen Chemiewaffen, die sämtliche Einwohner aller Länder auslöschen - mit Ausnahme eines Vaters, seiner Tochter und ihrer verhassten Nachbarn im Städtchen Bangor im US-Bundesstaat Maine, das von der weltweiten Verseuchung unberührt bleibt und sich nun mit ungebetenen Besuchern konfrontiert sieht.
Die Apokalypse, ausgelöst von der Umbrella Corporation, hat fast die gesamte Menschheit mit ihrem Virus infiziert und in mörderische Untote verwandelt. Alice, die auf der Suche nach weiteren Überlebenden ist, macht sich bereit, den skrupellosen Konzern endgültig zu vernichten. Sie begibt sich nach Los Angeles in der Hoffnung, dort für die letzten verbliebenen Menschen eine Oase des Friedens vorzufinden. Doch es ist zu spät! Auch hier haben sich bereits tausende Infizierte ausgebreitet und Alice und ihre Begleiter finden sich in einer scheinbar ausweglosen und tödlichen Falle wieder…
Der Kartenzeichner Jonathan Green macht sich im 18. Jahrhundert auf den Weg, um als Erster den kompletten Umfang der Erde zu vermessen. Nachdem er durch Transsylvanien und die Karpaten gereist ist, findet er sich jedoch bald verloren in einem kleinen Dorf inmitten von undurchdringlichen Wäldern wieder, in denen dichter Nebel Normalzustand zu sein scheint. Die Bewohner sehen anders als alle Leute aus, denen der Reisende jemals begegnet ist. Äußerlich ähneln die nicht gerade hilfsbereiten Menschen eher Piraten und sind zudem davon überzeugt, dass sie sich vor jedwedem Bösen beschützen können. Jonathan wird hingegen bald klar, dass eine düstere Macht schon längst von den Seelen der Bewohner Besitz ergriffen hat und nur darauf wartet, in die Welt hinauszuströmen.
In der eisigen Kälte der Arktis harren einige Wissenschaftler um David (Edward DeRuiter) und Tracy (Jenna Parker) zu Forschungszwecken in einer Station in Grönland aus. Plötzlich verschwinden einige von ihnen im ewigen Eis. Die unerklärlichen Todesfälle werfen viele Fragen auf. Zunächst schieben sie die Schuld auf die Polarbären, die auf dem Eis leben und tragische Unfälle herbeigeführt haben könnten. Doch die Vermutung wird schnell wieder verworfen, als die Forscher gewaltige Biss-Spuren entdecken, die unmöglich von Bären stammen können. Die einheimischen Eskimos halten weiße Haie für die Täter. Die gigantischen Tiere durchbrechen den Erzählungen zufolge die Eisfläche, um Nahrung ausfindig zu machen. Nun wollen die Meeres-Monster ihre messerscharfen Zähne in die Wissenschaftler der Forschungsstation versenken…